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除菌过滤技术及应用指导原则 （征求意见稿） 第一章 总则 第一条 【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用 ， 保证无菌药品的安全、有效和质量稳定 ，依据 《药品生产质量管理规范》及其附 录 ，制定本指导原则。 第二条 【定义】本指导原则的除菌过滤是指 ：在不给产品质量造成不利影响的前 提下 ，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物 ，以达到无菌药品相关质 量要求的过程。 第三条 【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计 ，选择 ，使用 ，验证等内 容 ，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。 第二章 过滤工艺设计 第四条 【风险评估】过滤工艺设计时 ，应根据产品属性及工艺目的进行风险评 估 ，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。 第五条 【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用 0.22um 或更小孔径 的除菌级过滤器。 0.1um 的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。 第六条 【产品微生物污染水平】 对无菌生产的全过程进行微生物控制 ，避免微 生物的引入。最终除菌过滤器前 ，料液的微生物污染水平应小于等于 10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于 10 CFU/100ml ，则需采取 适当的方法,降低其微生物负荷。 第七条 【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性 ，过滤 器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。除 菌过滤器不得脱落纤维 ，严禁使用含有石棉的过滤器。 第八条 【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。面 积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。过滤面积过小可能导致过滤时 间延长、中途堵塞甚至产品报废。 第九条 【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性 ，避免 存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加 ，从而降低收率。 过滤器进出口存在一定的限流作用 ，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。 对于折叠式滤芯 ，注意其折叠结构的合理性 ，避免因过度折叠而高估其有效过滤 面积。 第十条 【工艺参数的选择】选择过滤器时 ，应根据实际工艺要求 ，确定工艺操 作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺 参数 ，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。 第十一条 【供应商资质和审计】应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供 应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的 性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过 滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理 ，包括文 件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。 第三章 过滤系统的设计 第十二条 【过滤器级数】在设计除菌过滤系统时 ，应充分认识除菌过滤工艺的 局限性 （例如不能将病毒或支原体全部滤除 ），尽可能采取措施降低过滤除菌的 风险 ，例如宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液 ，最终的除菌过滤滤 器应当尽可能接近灌装点。该种过滤系统称之为冗余过滤 ，即在最终除菌过滤器 前增加一个除菌级过滤器 ，以防止因靠近灌装点的主除菌过滤器失效而导致产品 损失 ，增加的这个除菌级过滤器即为冗余过滤器。该情况下 ，应控制微生物污染 水平在冗余过滤器之前已经小于等于 10CFU/100ml ，且两个过滤器之间必须确 保无菌。 第十三条 【过滤器设计区域】为了防止在无菌区释放有菌气体或液体 ，除菌过 滤器系统中的首级滤器应尽可能安置在无菌区外 ，而第二级过滤器可根据产品批 量大小 ，管路长短 ，灭菌和安装方便性等 ，安置在 C级 ，或 B级 ，或 A 级区。 第十四条 【储罐】为了控制过滤前料液的微生物负荷 ，缩短过滤时间 ，尽可能 在除菌过滤后设置无菌储罐。 第十五条 【设计中对完整性测试的考虑】过滤系统设计时 ，应考虑过滤器完整 性测试的方便性及其给系统带来的风险。过滤器灭菌后 ，接触下游系统的气体和 冲洗液体必须保证是无菌的。 第十六条 【设计中对灭菌的考虑】除菌过滤系统设计时 ，应充分考虑系统灭菌 的安全性和方便性。使用在线灭菌方式时 ，应考虑系统内冷空气及冷凝水的排放 问题 ，从而保证系统温度最低点也能达到预期的 F0 值。应用离线方法灭菌时 ， 应充分考虑安装过程风险。例如应注意气流方向及操作人员的无菌操作过程。 第十七条 【一次性使用系统设计】一次性使用系统若需进行使用前完整性测试 或预冲洗 ，在设计时需额外考虑如下因素 ：上游连接管路的耐压性 ，下游