溴代甲氧基二苯甲酮咪唑类化合物的合成及对过氧化氢致EAhy926.PDF

第３４卷 第７期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．３４Ｉｓｓ．７ ２０１７年７月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ｊｕｌｙ２０１７ 溴代甲氧基二苯甲酮咪唑类化合物的合成及 对过氧化氢致ＥＡ．ｈｙ９２６细胞损伤的保护作用  宋　婷　孔德朋　王勤金　冯秀娥 　李青山 （山西医科大学药学院　太原０３０００１） 摘　要　本文旨在引入咪唑环，对溴代甲氧基二苯甲酮类化合物进行结构衍生，以发现对血管内皮细胞具有 更高保护活性的化合物。通过以２甲基５溴苯甲酸为起始原料，经过酰氯化、傅克酰化、溴代、与Ｎ溴代丁二 酰亚胺（ＮＢＳ）自由基取代及与取代咪唑的亲核取代等多步反应，合成了８个新型溴代甲氧基二苯甲酮咪唑类 化合物。目标化合物的结构均经质谱（ＭＳ）、核磁共振波谱仪（ＮＭＲ）和高分辨质谱（ＨＲＭＳ）进行确证。并采 用噻唑蓝（ＭＴＴ）法考察了目标化合物对过氧化氢损伤的ＥＡ．ｈｙ９２６细胞的保护活性，结果表明，目标化合物 ６ａ、６ｇ、６ｈ具有显著的细胞保护活性，其半抑制浓度（ＥＣ ）分别为１９、４０和３２ ｍｏｌ／Ｌ，优于阳性对照槲皮 ５０ μ 素（ＥＣ为１８ ｍｏｌ／Ｌ），表明该类化合物在心血管疾病的治疗方面有潜在的应用前景。 ５０ μ 关键词　溴代甲氧基二苯甲酮；咪唑；ＥＡ．ｈｙ９２６细胞；保护活性 中图分类号：Ｏ６２５　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１７）０７０７８３０６ ＤＯＩ：１０．１１９４４／ｊ．ｉｓｓｎ．１００００５１８．２０１７．０７．１６０４４０ 海洋来源的天然产物中含有诸多具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌等丰富生物活性的具二苯甲酮骨 架结构的先导化合物，课题组在前期针对天然产物的设计合成中，已经获得了多个对ＨＯ损伤的血管 ２ ２ ［１５］ 内皮细胞具有保护活性的卤代甲氧基二苯甲酮、二苯甲烷、苯基２呋喃甲酮类化合物 。而在诸多天 ［６］ 然产物及临床药物分子中均含有含氮杂环 ，其中，因咪唑环特殊的结构特征和丰富的电子环境，易产 生氢键、相互作用、与金属离子配位等多种非共价键相互作用，从而展示了其广谱的生物活性，如组 ππ 胺受体阻滞剂、质子泵抑制剂、抗病毒、抗癌等［７９］。因此，本文拟在课题组前期获得的卤代甲氧基二苯 甲酮类化合物结构上引入咪唑环，设计合成系列新型溴代甲氧基二苯甲酮咪唑类化合物，以期发现活性 更好的化合物，并完善其构效关系。 目标化合物的合成路线如 Ｓｃｈｅｍｅ１所示，以２甲基５溴苯甲酸为主要原料，与无水二氯亚砜 （ＳＯＣｌ）及Ｎ，Ｎ二甲基甲酰胺（ＤＭＦ）加热回流得到相应的酰氯，并经过傅克酰基化、溴代、与Ｎ溴代丁 ２ 二酰亚胺（ＮＢＳ）的自由基取代、与取代咪唑进行亲核取代反应制备目标化合物６ａ～６ｈ。 ２０１６１１０３收稿，２０１６１２１５修回，２０１７０１２３接受 国家高技术研究发展计划（“８６３”计划）（２０１３ＡＡ０９２９０３）；国家自然科学基金；２０１４年度山西省煤基重点科技攻关项目 （ＭＪＨ２０１４１４）；山西医科大学博士启动基金资助项目（ 通讯联系人：冯秀娥，副教授；Ｔｅｌ／Ｆａｘ：０３５１４６９００７１；Ｅｍａｉｌ：ｘｉｕｅｆｅｎｇ＠１６３．ｃｏｍ；研究方向：基于机制的药物设计合成 ７８４ 应 用 化 学　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第３４卷