放 射 性 治 疗 甲 状 腺 功 能 亢 进 新 英 格兰 医 学 杂志.doc

新英格兰医学杂志 临床治疗 放 射 性 碘 治 疗 甲 状 腺 功 能 亢 进 道格拉斯.S.罗斯 博士 一名37岁女性主诉心悸、发抖、气短，体重下降9千克，被诊断为Graves甲亢。诊断时有轻度突眼，无复视，没有眼部炎症症状。甲状腺为正常两倍大，无结节。起初的血浆三碘甲腺原氨酸（T3）浓度为655ng/dl（9.2nmol/L）。经过一年的甲巯咪唑治疗，她的甲功水平已正常。在她这次复发心悸和发抖之前已中断服用甲巯咪唑10周。血浆T3浓度为345ng/dl（5.4nmol/L），游离T4浓度为2.8ng/dl（36.0pmol/L）。病人不吸烟。有一个三岁大女儿，并且希望再次怀孕。内分泌科医生建议她进行甲状腺放射性碘消融治疗。 临 床 问 题 甲亢是主要发生于女性中的一种功能紊乱。明显的甲亢，定义为低水平的血浆促甲状腺激素合并游离T3或游离T4浓度上升，在女性中的发病率约为0.6%。几个大型回顾性研究分析显示，每年在1000个女性中约有0.4人发生甲亢；而男性的发病率要较女性少25%。亚临床甲亢，被定义为血浆TSH降低，合并正常水平的游离T3、T4，美国的患病率为0.7%。在美国各年龄段中Graves病是甲亢的最常见病因，但在碘缺乏地区，毒性甲状腺瘤和多结节甲状腺肿（引起的甲亢）会随着年龄而增加，在老年人中这些紊乱将会比Graves病更加常见。 未经治疗的甲亢会导致心血管疾病，包括房颤、心肌病和充血性心力衰竭。严重的甲状腺毒症（或者甲亢危象）将有20%-50%的死亡率。甲亢未经治疗还会伴发骨质代谢增加，导致骨质疏松和骨折。 病 理 生 理 学 和 治 疗 效 果 甲状腺激素靠特异性结和甲状腺激素受体发挥作用，影响多基因位点上的甲状腺激素反应原件，事实上修饰基因在所有的组织上都有转录。许多非（相关）基因也会发挥作用。B-肾上腺素受体表达增加和环AMP的产生，环AMP亚型的分化表达，抑制性G蛋白亚单位表达减少和其他的机制，统统增加了生热作用。另外，还有甲状腺激素对心脏和骨骼肌健康的影响，实际上甲亢对于机体所有器官系统都有副作用。高肾上腺素能状态导致焦虑和失眠；由于氧耗增加会出现呼吸困难，贫血，呼吸机疲劳；肠蠕动增加导致腹泻；肌病导致近端肌无力。 Graves病是由抗体诱发的自身免疫性功能紊乱，抗体作为激动剂作用于TSH受体上。结果导致甲状腺激素不受控制的合成。大约有30%的病人自发缓解。1/3的病人将以眼眶周围结缔组织，脂肪、肌肉的炎症为特征的眼病为临床表现，或者是Graves病的唯一表现。TSH受体在眼窝的成纤维细胞和脂细胞中被发现；它们很可能是导致Graves眼病的自身免疫靶器官。 毒性腺瘤和多结节性甲状腺肿具有自主性，不受调节地合成甲状腺激素。在某些情况下，病因是TSH受体基因的突变，引起了基本激活12。毒性腺瘤和多结节型甲状腺肿不伴发眼病；这种情况不会自发缓解，除非给予一些有药效的碘剂，在很少的病例中，会出现毒性腺瘤自发的坏死。（难道用碘剂可以治疗毒性腺瘤？原理是是碘剂抑制TSH的释放吗？） 碘是甲状腺激素合成的底物，它通过碘共输送体被主动转运到甲状腺滤泡细胞。碘被氧化后被共价结合到甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上。碘化酪氨酸残基的结合导致T3、T4的合成，（合成后）被存储在胶质中(Fig. 1A)。放射性碘（131I）以同样的方式被处理，经过大约6-18周或者更长时间来烧灼功能性甲状腺组织。 在正常的甲状腺组织，促甲状腺激素可以激发滤泡细胞摄取碘。然而Graves’病中， TSH受体抗体激发了TSH的受体，放射性碘被浓集在整个甲状腺组织中。相反，在毒性腺瘤或毒性结节性甲状腺肿中，由于甲亢状态TSH被压制，放射性碘仅仅被浓集在组织的自主功能区（不受正常TSH的规律性调节）(Fig. 1B)。但是，如果病人在接受放射性碘治疗前经历过抗甲状腺药物治疗和TSH水平变得正常或者变高，那么放射性碘在自主区和正常的甲状腺组织都会有聚集。 临 床 表 现 自从20世纪40年代放射性碘就已经用于治疗Graves’甲亢，其治疗效果的研究主要是总结广泛的临床试验进行而不是随机比对临床试验。一个随机受控的试验涉及179名Graves’甲亢病人，比较放射性碘治疗、外科治疗和抗甲状腺药物治疗的效果14-17；年龄小于35岁的病人没有被编入放射性碘治疗组。71例使用甲巯咪唑治疗18个月的病人中，16%出现副反应，6%治疗效果不明显，37%出现了复发。在67例使用外科治疗的病人中，没有一例发生并发症，6%出现了复发。41例接受放射性碘治疗的病人中39例出现了甲状腺功能减退；另外2人有（甲功）下降趋势14。第一次放射性碘治疗的平均剂量都相当低，6.8mCi(252MBq),18例病人需要一次以上治疗。这次试验显示了放射性碘治疗和其他治疗手段中眼病恶化的情况：