第十三章+程序性细胞死亡与细胞衰老.ppt

Werners syndrome 成人早衰症 婴幼儿早衰症 （三）单细胞生物的衰老 主要在芽殖酵母中进行 不均等分裂 母细胞 子细胞 rDNA与细胞衰老关系的模型P465图13-13 衰老 三、细胞衰老与个体衰老和癌症的关系 因为培养环境不同，细胞衰老模型不能解释个体衰老。 衰老相关基因剔除→易发肿瘤→体外细胞衰老与肿瘤相关。 * * 诺 * * （2） Caspase依赖细胞凋亡 死亡受体起始的外源途径 线粒体起始的内源途径 P450图13-6 ①死亡配体 主要是肿瘤坏死因子（TNF）家族成员。 一种具有多种生物学效应的细胞因子，主要生理效应是诱导细胞凋亡和诱发炎症反应。 TNF主要由单核-巨噬细胞分泌。 ② 死亡受体 代表成员：Fas和TNF-R1。 胞质部分均含有死亡结构域（death domain, DD）。负责招募凋亡信号通路中的信号分子。 fas又称作APO-1，1993年人白细胞分型国际会议统一命名为CD95。 Fas诱导的细胞凋亡 Fas蛋白与Fas配体组成Fas系统，二者的结合后引起Fas三聚化，通过胞内的DD区与接头蛋白FADD的DD区结合。 FADD N端通过DED区（death effector domain）与Caspase-8酶原结合，形成死亡诱导信号复合物DISC。 Caspase-8酶原通过自身切割激活。 Caspase-8激活执行者Caspase-3酶原，导致细胞凋亡。 ③Bcl-2蛋白家族 其他因素刺激（DNA损伤、紫外线、? 射线、药物、NO、活性氧等）， Caspase-8切割Bcl-2家族成员Bid将信号传递到线粒体引发凋亡的内源途径，使凋亡信号进一步扩大。 含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH）。分两类：抗凋亡基因，如：Bcl-2；促凋亡基因，如：Bax。 促凋亡蛋白BH结构域受信号刺激后转移到线粒体外膜，能引起线粒体外膜通透性改变，导致多种凋亡因子（关键因子cyt c ）释放，引起凋亡。 Bcl-2 gene family（Zimmermann 2001） BCL-2家族成员 ④Apaf-1 凋亡蛋白酶活化因子-1（apoptotic protease activating factor-1， Apaf-1 ），含CARD的接头蛋白，线虫的同源物为ced-4。 Apaf-1与cyt c结合后发生自身聚合， 通过CARD结构域召集caspase-9酶原，形成一个很大的凋亡复合体（apoptosome），激活caspase-3和caspase-9 。 作用：参与线粒体凋亡途径，该基因敲除后，小鼠神经细胞过多，脑畸形发育。 王晓东：历史上最年轻美国科学院院士（41） 美籍华人在学术领域地位最高的科学家 原籍河南新乡 从事的是细胞凋亡规律的研究。 1996年，发现线粒体释放细胞色素C, 引起细胞凋亡; 2000年，发现线粒体释放Smac，可促细胞凋亡. 与邓兴旺一起聘为北京生命科学研究所第一任所长。 Caspase级联激活反应还可能起始于细胞核、高尔基体、溶酶体、内质网，机制不清。 （3）Caspase非依赖细胞凋亡 不完全清楚 凋亡诱导因子（AIF） 位于线粒体外膜 ↓ 细胞质 ↓ 细胞核 ↓ DNA断裂形成50kb片段 线粒体限制性内切酶G（Endo G） 以核小体为单位DNA片段 存活因子：多种有丝分裂原、生长因子。 ↓激活受体 胞内激活转录因子NF-κB ↓ 内源性Caspase抑制因子P453表13-4 ↓ 存活 （4）生死抉择：细胞凋亡的调控 外源性Caspase抑制因子天花病毒蛋白CrmA，杆病毒蛋白p35，疱疹病毒，痘病毒。 内源性凋亡激活因子Smac/DIABLO、Omi/HtrA2，与内源性Caspase抑制因子IAP结合释放被封闭Caspase，引发凋亡 线粒体凋亡信号 ATM 是DNA损伤检验的重要蛋白激酶，能激活P53。 P53 肿瘤抑制基因，促凋亡因子 基因组的守护者。辐射诱导的DNA损伤可通过ATM激活p53，阻断细胞周期，并提高Fas的表达，诱导凋亡。 NF-κB P53基因 修复受损的DNA，如修复失败则通过细胞核途径诱导细胞凋亡。 （射线、毒素） 分子警察 P53的促凋亡机制： （1） DNA结合蛋白，调控基因转录 （细胞核途径） （2）激活线粒体途径 （3）诱导Fas增加 （4）诱导溶酶体的不稳定性 (三)自噬 寿命较长的细胞结构及蛋白质通过细胞自噬途径降解。 1.特征 细胞中出现大的双层膜（内质网、胞质膜泡）的自噬小体，溶酶体降解。 不需吞噬细胞协助。 2.意义 营养危机 细