细菌耐药的遗传机制.pptVIP

二、细菌耐药的生化机制 2．改变靶位结构 靶位：指影响细菌生化代谢过程的作用点。 通过多种途径影响抗菌药对靶位的作用： ①降低靶蛋白与抗生素的亲和力； ②合成新的功能相同但与抗菌药亲和力低的靶蛋白； ③产生靶位酶代谢拮抗物（对药物有拮抗作用的底物） 3.降低细胞壁/外膜的通透性： 使药物不易进入靶部位。如革兰阴性菌外膜孔蛋白的量减少或孔径减小；耐喹诺酮类细菌基因突变，使喹诺酮进入菌体的特异孔道蛋白的表达减少。 如β-内酰胺酶可水解破坏青霉素类和头孢类的抗菌活性结构-β-内酰胺环，使其失去杀菌活性。 G-菌产生的乙酰转移酶使氨基糖苷类的抗菌必需结构-NH2乙酰化而失去对细菌的作用。 1. 产生灭活酶： 二、细菌耐药的生化机制 ?钝化酶的产生 ?药物作用靶位的改变 ?抗菌药物的渗透障碍 ?主动外排机制 ?细菌自身代谢状态改变等 细菌耐药的生化机制 耐药产生机制 钝化酶的产生 钝化酶（modified enzyme）是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性。 1. β-内酰胺酶（ β-lactamase) 2. 氨基糖苷类钝化酶 3. 氯霉素乙酰转移酶 4. 甲基化酶 ① ?-内酰胺酶： 特异性水解打开药物分子结构中的β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，又称灭活酶 （inactivated enzyme），由染色体和质粒介导。分青霉素型水解青霉素类；头孢菌素型水解头孢类和青霉素类。 在G－杆菌中有两种：超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum β-lactamase, ESBL）和AmpC β-内酰胺酶。 重要的钝化酶 ② 氨基糖苷类钝化酶： 由质粒介导，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，将相应的化学基团结合到药物分子上，使药物的分子结构发生改变，失去抗菌作用。 ③氯霉素乙酰转移酶： 由质粒编码产生该酶，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。 氨基糖苷类钝化酶 耐药菌株 磷酸转移酶 乙酰转移酶 腺苷转移酶 氨基糖苷类药物 羟基 磷酸化 氨基 乙酰化 羧 基 腺苷酰化 耐药产生机制 酶介导的耐药性  灭 活 酶 被灭活的抗生素 ?-内酰胺酶 (?-lactamase) 氨基糖苷灭活酶 (aminoglycoside modifying enzymes) 乙酰化酶(acetylase) 腺苷化酶(adenylase) 核苷化酶 (nucleotidase) 磷酸化酶 (phosphorylase) 氯霉素乙酰转移酶 (chloramphenicol acetyltransferase) 酯酶I, 酯酶II (esterase I, esterase II) 核苷酸转移酶（金黄色葡萄球菌）(nucleotidyltransferase) ?-内酰胺类抗生素 (?-lactams) 氨基糖苷类抗生素 (aminoglycosides) 氯霉素 (chloramphenicol) 大环内酯类 (macrolides) 林可霉素类 (lincosamide) 链克碱-B (streptogramin-B) （二）药物作用靶位的改变 耐药产生机制 靶位：指影响细菌生化代谢过程的作用点。 通过多种途径影响抗菌药对靶位的作用： ①降低靶蛋白与抗生素的亲和力； ②合成新的功能相同但与抗菌药亲和力低的靶蛋白； ③产生靶位酶代谢拮抗物（对药物有拮抗作用的底物） 1. 链霉素 结合部位：30S亚基上的S12蛋白 2. 红霉素 结合部位：50S亚基上的L4或LS12蛋白 3. 利福平 作用点：RNA聚合酶的β亚基 4. 青霉素 靶部位: 细菌胞膜上的特异性的青霉素结合蛋白(PBPs) 这些作用靶位结构的细微变化都有可能产生很高的耐药性。 （三）抗菌药物的渗透障碍