七抗胆碱酯酶药和.pptVIP

第七章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药 主讲：张树平 第一节 胆碱酯酶 第二节 抗胆碱酯酶药 第三节 胆碱酯酶复活药 第一节 胆碱酯酶 胆碱酯酶：真性胆碱酯酶(AChE) 假性胆碱酯酶 AChE通过下列三个步骤水解ACh： 1、 ACh+ AChE→复合物 2、复合物(裂解)→胆碱+乙酰化AChE 3、乙酰化AChE(水解分离)→乙酸+ AChE 第二节抗胆碱酯酶药 [作用机理] 抗胆碱酯酶药+AChE→复合物 复合物水解较慢→AChE活性受抑制 →ACh增多或堆积→产生拟胆碱作用。 一、易逆性的抗胆碱酯酶药 常用药物: 新斯的明、吡斯的明 毒扁豆碱（依色林） 依酚氯铵 安贝氯铵 加兰他敏、地美溴铵 新斯的明 [药理机理] 新斯的明+AChE→复合物 [药理作用] 1、对骨骼肌的兴奋作用最强 抑制AChE 直接激动N2受体 促ACh释放 2、对胃肠道、膀胱平滑肌的兴奋作用较强 3、其他：对心血管、腺体、眼睛和支气管平滑肌作用较弱 [体内过程] 季铵，脂溶性低，吸收少而不规则。口服比皮下注射量大10倍，在血浆、肝脏代谢，不易透过角膜及血脑屏障。 口服、皮下或肌内注射。 [临床应用] 1、重症肌无力（也可用吡斯的明和安贝氯铵） 2、手术后肠气胀和尿潴留 （甲硫酸盐或溴化盐） 3、阵发性室上性心动过速 4、非去极化性肌松药过量中毒解救 [不良反应] 1、副作用 2、过量：似有机磷酸酯中毒 解救：洗胃、维持呼吸、静注阿托品。 [禁忌症] 机械性肠梗阻、尿路梗阻 支气管哮喘 吡斯的明 1、作用弱、慢、长 2、治疗重症肌无力 手术后肠气胀和尿潴留 安贝氯铵 作用久，治疗重症肌无力 依酚氯铵 1、作用快、短。 2、用于重症肌无力诊断 毒扁豆碱(依色林) 地美溴铵 主要治疗青光眼 他克林（1993美国FDA批准）（肝毒性） Donepezil（多奈哌齐，安理申） Rivastigmine（又名exelon，艾斯能） 美曲磷脂 抑制中枢AChE 主要用于阿尔茨海默病 （皮层下区域，如下橄榄核胆碱能神经元完整性缺陷） 改善认知能力和定向能力  二、难逆性的抗胆碱酯酶药 敌敌畏、敌百虫、乐果 内吸磷、对硫磷、马拉硫磷 沙林、梭曼、塔崩 [中毒机制] 有机磷+AChE→磷酰化AChE(难以水解) → ACh堆积 急性中毒表现 1、M样症状 腺体分泌增加： 口吐白沫、大汗淋漓、肺湿罗音、流泪等 平滑肌兴奋： 呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；大小便失禁。 眼睛：瞳孔针尖样大小、眼痛、视力模糊 心血管：心率减慢、Bp↓。 2、N样症状： 1）神经节兴奋（N1）：心率↑、Bp↑ 2）骨骼肌(N2)：肌束颤动、肌无力、麻痹。 3、中枢神经系统 先兴奋（不安、惊厥） 后抑制 意识模糊、共济失调、反射消失、昏迷等 慢性中毒表现 血中活性AChE持续明显下降 临床体征： 神经衰弱综合征、多汗，偶见肌束颤动及瞳孔缩小。多发性神经炎。 [中毒的防治] 1、预防：加强管理，采取有效的劳动保护措施，进行安全知识教育。 2、治疗 避免继续吸收 阿托品 ①解除M样症状（松弛平滑肌、抑制腺体分泌、扩大瞳孔、加快心率和调节血压）。 ②较大剂量对抗部分中枢症状 用药原则：尽早、反复、足量（阿托品化） 中、重度中毒合用胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶复活药 用药原则：尽早、反复、适量。 第三节 胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有： 碘解磷定 PAM 氯解磷定PAM-Cl [作用机制] 1、解磷定+磷酰化AChE→复合物（裂解）→磷酰化解磷定+ AChE（游离、恢复活性） 2、解磷定+游离有机磷酸酯类→磷酰化解磷定 （阻止有机磷酸酯类继续抑制AChE活性） [临床应用] 1、对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷效果好 2、敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差 3、乐果中毒无效 ①对骨骼肌作用最明显，能迅速控制肌束颤动 ②对植物神经的功能恢复较差 ③对中枢神经系统的中毒症状也有改善 [注意事项] 1、及早使用，反复给药。 2、应与阿托品合用(不能直接对抗ACh) 3、严格控制剂量(≯2g或500mg/min) 原因： ①本身有神经肌肉接头阻滞作用 ②抑制AChE的作用。 复习题： 1、抗胆碱酯酶药的分类 2、新斯的明的作用、机理和用途，