邴飞虹抗炎免疫药物的研究进展幻灯片.pptVIP

1995年以来,发达国家已用基因技术培育出早老性痴呆动物模型,国内已有单位引进日本快速老化小鼠(Senencence accelerated mouse,SAM)模型,但上述模型并不具备AD的全部特征,具有一定局限性。因此,采用不同模型,多方面着手,仍是研究该类药物的主要途径 6 移植免疫 同种异体器官移植能导致受体动物产生排异反应。这种反应能被免疫抑制剂抑制或延缓,在动物实验中,多种器官可以进行异体移植,如皮肤片、肾、心脏、小肠、肝等,可通过免疫抑制对排异反应的抑制程度来评价免疫抑制性药物 通过用药组和对照组的排异时间平均值来评价免疫抑制的作用强度.随着我国器官移植外科学的发展,器官移植手术在我国较大医院已相当普及。相对来说,移植免疫的动物模型研究相对滞后,研究开发免疫抑制药物对移植免疫动物模型的影响相对较少 开展药物对器官移植免疫动物模型机理的研究,对提高我国移植外科医生的临床用药水平,发展我国自已的免疫抑制药物,尤其从中草药中开发新型的免疫抑制具有重要的理论和现实意义 7神经免疫功能紊乱疾病的动物模型 神经系统部分疾病的发病机制和免疫功能紊乱有关。已明确中枢神经脱髓鞘引起多发性硬化(multiple sclerosis,MS)及周围神经脱髓鞘病格林-巴利综合症(GBS)等疾病与免疫功能有关 MS是以碱性髓鞘蛋白(myelin basic protein,MBP)为自身抗原,GBP则以周围神经髓鞘中P2蛋白为重要的抗原实验性变态反应性脑脊髓膜炎和实验性变态反应性神经炎模型是人们研究神经免疫性疾病的常用模型 (1)实验性变态反应性脑脊髓膜炎(EAE) 是研究MS的理想动物模型。其发病机理,临床体征及病理组织改变和MS相似,因此被广泛用于研究MS的发病机理和药物治疗作用的研究,而且近年来有重要的突破 MS是一中枢神经系统的自身免疫性疾病,是体内CD4细胞对自身抗原一种免疫反应,主要的自身抗原包括MBP或MBP的多肽片段、含脂蛋白(proteinlipidprotein,PLP)等在动物小鼠、大鼠及豚鼠均能诱发成功 采用牛MBP致敏SJL小鼠建立实验性变态反应性脑脊髓模型,分离EAE发病动物外周血对CD4特异的T淋巴细胞,用此种细胞静脉注入同种健康小鼠,可建立被动转移EAE模型。该模型可以更直接地用于研究EAE和MS的发病机理,及药物预防和治疗机理的研究 (2)实验性变态反应性神经炎模型(EAN) 采用牛MBP P2蛋白加弗氏不完全佐剂,多点基础免疫7 d后,同剂量加强免疫一次,一周后动物发病。主要动物为Lewis大鼠或兔。其主要表现为:精神萎靡、体重下降,先出现双下肢无力,逐渐加重到瘫痪,随之发展到四肢瘫痪、四肢针刺反应减退。此种动物模型的发病机理、临床体征及组织病理与人类格林巴利综合征(GBS)相似,因此,EAN作为GBS的动物模型已被国际所公认并广为应用 8 粘膜耐受实验研究方法 粘膜耐受(MT)是指粘膜通过口服或鼻腔吸入等途径接触蛋白质抗原后,再用此种蛋白进行粘膜外免疫,引起的一种系统低反应状态。1911年Wells首次用公鸡卵白蛋白喂豚鼠,发现豚鼠对此种蛋白质引起的过敏具有抵抗性 二硝基氯苯喂豚鼠,发现豚鼠对二硝基氯苯的皮肤反应性降低。八十年代,口服耐受才应用到炎症免疫性疾病动物模型的治疗上.此外,研究发现,鼻腔给予蛋白也是一种有效诱导免疫耐受的研究的方法 粘膜耐受的机制较为复杂。一般认为小剂量抗原口服后,通过调节性T细胞分泌一些抑制性细胞因子如TGF-β、IL-4、IL-10等,介导导主动抑制,大剂量口服或吸入后,抗原通过作用胸腺、脾脏及粘膜局部伴发的淋巴组织等处的Th1、Th2细胞,使其克隆无能(clone anergy)或克隆清除(clone deletion)发挥免疫耐受作用 通过口服Ⅱ型胶原可以明显抑制由Ⅱ型胶原诱导的大鼠或小鼠的关节炎;口服MBP可以对MBP诱导Lewis大鼠和SJL小鼠的EAE发挥明显治疗作用,通过口服耐受治疗其他免疫功能紊乱性疾病的研究正在国内外许多实验室进行,而且走在逐步应用临床。因此,MT的研究,对于炎症免疫性疾病的治疗提供了新的思路 9 结语 炎症与免疫是机体的两种不同功能,但又密切相关不可分割,其相互之间的关系,错纵复杂。抗炎免疫药理学主要研究药物对炎症和免疫功能的作用及其机制,为炎症免疫性疾病的药物治疗提供理论基础 多数抗炎免疫药物在发挥抗炎作用的同时,又影响机体的免疫功能,使机体异常的免疫状态(升高或降低)恢复,而对正常的免疫功能无明显影响;抗炎免疫药物多作用于炎症免疫功能的不同环节,但离不开机体神经内分泌系统内环境的相互影响,且不同品种、性别年龄的动物对抗炎免疫药物的反应可能不同