药物化学6心血管药物课件幻灯片.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 烟酸类降血酯药－3 3、烟酸类似物 4、与苯氧乙酸类拼合物 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂HMG-CoA reductase inhibitors 羟甲戊二酰辅酶A还原酶是体内胆固醇生物合成的限速酶 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症 有一定的肝脏毒性，转氨酶升高，少数病人发生肌氨酸磷酸激酶水平缓慢升高 Acetyl-CoA Acetyl acetyl-CoA HMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶A Mevalonate 甲羟戊酸 Isopentenyl pyrophosphate Isopentenyl adenine Farnesyl pyrophosphate Coenzyme A Dolichol Cholesterol HMG-CoA reductase HMG-CoA还原酶抑制剂-1 HMG-CoA还原酶抑制剂-2 HMG-CoA还原酶抑制剂-3 HMG-CoA还原酶抑制剂的结构特点 8位侧链?碳为手性碳，R和S构型的活性相同。该碳上再引入一个甲基，活性增强；引入其它烷基都不如甲基；去甲基或将甲基移到?位，活性都下降 疏水部分最好具有平面性 1位侧链内酯或羟基酸是活性中心 3'和5'任一羟基酰化后，活性都大大降低。C3'和C5'相对构型（顺式）及绝对构型（RR）为最大活性所必须 西立伐他汀 Cerivastatin 因毒性太大，引起横纹肌溶解，已被FDA撤销 不饱和脂肪酸类降血酯药 阴离子交换树脂类降血脂药 吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄 降胆敏（降脂树脂1号，Cholestyramine） 降胆宁（降脂树脂2号，Colestipol） 降胆葡胺（降脂树脂3号，DEAE Sephadex） 抗 心 绞 痛 药 ? 阻 断 钙 拮 抗 剂 NO 供 体 类 发展 机 制 代 表 心血管药物要求－1 掌握 心血管药物按临床治疗疾病的分类及各类药物的类型 强心苷类的结构特点及构效关系 钙拮抗剂的类型及二氢吡啶类的构效关系 ACEI的作用及结构特点 单硝酸异山梨酯、硝苯地平、普鲁卡因胺、甲基多巴、卡托普利、氯贝丁酯的结构，化学名称，性质及应用 心血管药物要求－2 熟悉 硝酸酯类药物的作用机制及特点 磷酸二酯酶抑制剂的作用 抗高血压药物的作用环节 苯氧乙酸类降酯药的结构特点及构效关系 米力农、维拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮、氯沙坦、可乐定、吉非贝齐、烟酸、辛伐他汀的结构，名称和应用 心血管药物要求－3 了解 心肌动作电位过程与抗心率失常药的作用 HMG－CoA还原酶抑制剂的作用及构效关系 地高辛、硝酸甘油、桂利嗪、奎尼丁、吡那地尔、利舍平、雷米普利、氟伐他汀的结构，名称和应用 * * * * * * * * * * * * * * * * * * ACEI的结构特点及构效关系 含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。 L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。 脯氨酸的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。 五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。 -CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。 肾素抑制剂 血管紧张素II受体拮抗剂 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AII Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Saralasin Lead 对位取代 提高十倍 血管紧张素II受体拮抗剂 延长分子，活性提高10倍 优化 等排体置换 氯沙坦 Losartan 血管紧张素II受体拮抗剂 伊贝沙坦 Irbesartan 坎地沙坦 Candesartan 血管紧张素II受体拮抗剂 依普沙坦 Eprosartan 替米沙坦 Telmisartan 血管紧张素II受体拮抗剂 缬沙坦 Valsartan AII受体拮抗剂构效关系 对位取代有利活性 两个苯环应直接相连 邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团 3位取代基降低活性 可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳 2位可引入2~6个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好 4位以体