白三烯的华丽转身—转化医学.PDF

白三烯的 “华丽转身”—转化医学 2016-12-12 白三烯是由花生四烯酸经5-脂氧酶催化生成的具有生物活性的一组炎性介质，其中LTC 、 4 LTD4 、LTE4 由于均含有半胱氨酸酰基，因而被统称为半胱氨酰白三烯(Cysteinyl Leukotrienes ，CysLTs)。在上个世纪，白三烯曾因发现和合成两度与诺贝尔奖结缘，那么 白三烯这位 “大咖”从基础医学到临床应用，是如何实现这次 “华丽的转身”的，答案为你 揭晓。。。 白三烯大事记（90 年代前） 白三烯的历史可谓源远流长，从上个世纪30 年代被发现到成功合成历时70 年，这期 间都发生了什么？让我们一点点揭开白三烯的神秘面纱。 白三烯大事记 1938 年，生物学家Feldberg和Kellaway发表了一篇文章，该文章描述了一种他们在犬和猴 的肺部观察到的不稳定物质(Slowreacting substance ，SRS) ，即“慢反应物质” ，开启了 1 人类对白三烯的一步步探究 。 随后在1960 年代，Brockelhurst在致敏豚鼠的灌注肺中发现了一种相似的物质，并称其为 1 “过敏反应的慢反应物质” 。 1979 年，根据放射性标记的生物合成前体以及半合成的结果，Samuelsson等人确定了过 1 敏反应的慢反应物质的结构，并将其命名为白三烯 。 1980 年代初，Lewis等人使用反相液相色谱从人的肺部分离出过敏反应的慢反应物质，并 将其与三种人工合成的白三烯(LTC 、LTC 和LTD)进行对比，最终确认LTD是人体中主要的 1 2 1,2 慢反应物质 。 1982 年，诺贝尔生理学/ 医学奖被授予SuneK. Bergström、Bengt I. Samuelsson和John R. 3 Vane三人，表彰包括白三烯在内的 “前列腺素和有关的生物活性物质”的发现 。 3 1990 年，白三烯的成功合成再次作为重大成就获得了诺贝尔化学奖 。 对白三烯的新认识（90 年代后） 以前普遍认为，白三烯是由肥大细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞等在过敏原、病原体 的刺激下，通过交联激活而产生的。近年，对于白三烯的产生、白三烯参与过敏反应的机制 又取得了很多新进展。 ➤过敏原可通过刺激树突状细胞(dendritic cells ，DCs)产生大量的白三烯，介导Th2类型 的过敏反应。 2009 年，发表在《J Immunology》上的报道显示，过敏原可通过直接刺激DCs产生 大量的白三烯，在致敏阶段就发挥促炎作用。随后，Barrett等学者发现，由过敏原刺激 Dectin-2(Dectin-2 为DC的C型凝集素受体)产生的大量白三烯可以介导Th2类型的过敏反 4 应 。 ➤白三烯促进过敏反应的一个新机制：白三烯可以通过活化2 型先天淋巴样细胞(Type 2 innate lymphoid cells ，ILC2s)促进过敏反应。 ILC2 是新发现的一类细胞亚群，被证实是参与过敏反应发生的关键细胞亚群，在气道 过敏反应过程中，ILC2 发挥了关键的桥梁作用5,6。值得关注的是，白三烯与ILC2 存在着千 丝万缕的联系，2013 年发表在《J Allergy Clin Immunol》上的研究显示，白三烯可以通 过活化ILC2s促进过敏反应。Doherty等学者发现，LTD4 与IL-33 都能够强烈的诱导ILC2 产 生Th2类细胞因子IL-5、IL-13 ，提示内源性的白三烯能够通过ILC2 放大效应性细胞因子的 产生，刺激组织酸性粒细胞活化和气道高反应性。与IL-33 不同，LTD4还能够诱导ILC2 产 生大量的IL-4 ，提示白三烯在过敏原诱导的肺部炎症模