3章蛋白质药物制剂与处方设计.pptVIP

* 蛋白质微粒给药系统 蛋白质类药物制剂的处方与工艺 一、 蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，一为溶液型注射剂，另一种是冷冻干燥型注射剂。溶液型使用方便，但需在低温（2~8℃）下保存。冷冻干燥型比较稳定，但工艺较为复杂。 液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类：①改造其结构；②加入适宜辅料。 蛋白类药物的稳定剂有以下几类： 1. 缓冲液 2. 表面活性剂 6. 大分子化合物 3. 糖和多元醇 7. 组氨酸、甘氨酸、 4. 盐类 谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等 5. 聚乙二醇 8. 金属离子 固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺解决这类制剂的稳定性问题，这两种工艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶液中常见的分解作用。 (一)冷冻干燥蛋白质药物制剂 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题： 一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。 （二）喷雾干燥蛋白质药物制剂 喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒大小与形状，生产出流动性很好的球状颗粒。此项工艺对制备蛋白质类药物的控释制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。 在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。 喷雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别是小规模生产，水分含量高。 蛋白质类药物新的给药系统 要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就需要改变蛋白质的体内药物动力学性质，可以对蛋白质的分子进行化学修饰以抑制其药理清除，或通过控制蛋白质进入血流的释放速度，从而达到延长蛋白质类药物血浆半衰期的目的。 一、新型注射（植入）给药系统 蛋白质类药物新的给药系统 微粒制剂的静脉给药与肺靶向分布 多肽微球注射剂 黄体生成素释放激素 疫苗微球注射剂 破伤风类病毒微球注射剂 微粒制剂口服给药与胃肠道定位释药 胰岛素海藻酸钙微球 (抑肽酶） 微球的粘膜给药 脂质体 脂质体（liposomes） 是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。 聚合物纳米粒 聚合物纳米粒（polymeric nanoparticle） 由各种生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成，粒径在10－1000 nm。 药物被包裹在载体膜内称为纳米囊， 药物分散在载体基质中称为纳米球。 嵌段共聚物胶团 嵌段共聚物胶团（block copolymer micelle） 是球形、纳米化的两亲性共聚物的超分子装载体， 粒径10－100 nm。 胶团中心可包裹疏水药物， 其亲水性外壳可使胶团分散于水中。 控释微球制剂 为了达到蛋白质类药物控制释放，可将其制成生物可降解的微球制剂，目前已经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸（PLA）或聚丙交酯-乙交酯（PLGA，聚乳酸乙醇共聚物），改变丙交酯与乙交酯的比例或分子量，可得到不同时间生物降解性质的材料。 相分离法 在高分子材料溶液中，蛋白质药物溶解或分散成混悬液或乳状液 改变条件，降低高分子溶解度，凝聚成球或囊 固化 液中干燥法 溶剂萃取 溶剂挥发 固化 喷雾干燥法 流化床喷雾干燥 液滴喷雾干燥 缩聚法 乳化缩聚法 界面缩聚法 微粒的质量控制指标及评价方法 微粒形态、粒径大小和分布 1～7um 靶器官为肝脾脏 跨度（span）=(D90%-D10%)/D50% 微粒的质量控制指标及评价方法 载药量(drug loading)＝ 成球率(recovery) ＝ 包封率 (encapsulation efficiency)＝ 微粒的质量控制指标及评价方法 含量测定 1易降解的微粒 2难降解的微粒 体外释药动力学 1溶出度测定 2.膜扩散 3.半体外半透膜扩散技术 体内分析 1同位素标记 2血药浓度检测 体内外释药相关性 0 day 6 days 15 days 21 days 10 days * * * * * * * * *