氢化可的松合成工艺.pptVIP

合成路线 氢化可的松具甾体结构，含7个手性中心，全合成需30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。目前国内外获得氢化可的松的方法是半合成。 半合成的原料是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到的薯芋皂素，从剑麻中得到的剑麻皂素，从龙舌兰中得的到番麻皂素，从油脂废气物中获得的豆甾醇和b-谷甾醇，从羊毛脂中提取的胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。我国主要以薯芋皂素为半合成原料 由于11位附近没有活性官能团，采用化学法引入羟基很困难。但生物氧化法完美地解决了这一难题，即利用犁头霉菌(Absidia Orchidis)，可立体选择性地引入11beta羟基 犁头酶菌氧化法 氢化可的松的生产工艺 工艺原理 参考文献 林吉文.甾体化学基础.北京：化学工业出版社，1989:133~154 褚志义.生物合成药物学.第二版，北京：化学工业出版社，2000:647~675 郭勇.生物制药技术.北京：中国轻工业出版社，2000：225~238 孟祥和，胡国飞.重金属废水处理.北京：化学工业出版社，2001 刘锡葵，吕春潮，杨崇仁.薯蓣皂类的提取工艺.中国专利2000 刘锡葵，吕春潮，杨崇仁.薯蓣皂类的提取工艺.中国专利2000 乌锡康.有机化工废水治理技术.北京：化学工业出版社，1999 综述 概述 氢化可的松(Hydrocortisone)，化学名为11beta,17alpha,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮(11beta,17alpha,21-trihydroxypregn-4-ene-3,20-dione)为白色(或几乎白色)结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续苦味，遇光渐变质。乙醇或丙酮中略溶。熔点为212~222℃。比旋度为+162~+169?(1%乙醇) 氢化可的松能影响糖代谢，具抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用。临床主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病(如慢性肾炎、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)，变态反应性疾病(如支气管哮喘和药物性皮炎)，以及急性白血病及眼炎等，也用于某些严重感染所致的高热。副作用：充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；重症高血压、精神病、消化道溃疡和骨质疏松症忌用。 氢化可的松的合成路线 氢化可的松具甾体结构，含7个手性中心，全合成需30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。目前国内外获得氢化可的松的方法是半合成。 半合成的原料是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到的薯芋皂素，薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为DELTA4-3-酮，合成工艺相当成熟。比较它们的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯。从后者到氢化可的松，除将C-3羟基转化为羰基，C-5,6双键移到C-4,5位，还需引入三个特定的羟基。有的较易进行。如3位的羟基经氧化可直接得到羰基，同时还伴有DELTA5双键的转位。21上有活泼氢，可通过卤代之后引入羟基；利用DELTA16双键存在，经环氧化可引入17羟基，并且由于甾环的立体效应使得该羟基刚好为a构型。最关键一步是11beta羟基的引入。 以薯蓣皂苷配基为起始原料，经加压消除开环得到孕甾双烯酮乙酸脂，经环氧化反应得到16a,17a-环氧黄体酮，再经沃氏氧化，催化氢化反应，碘代反应生成蓝色犁头霉菌，经酯化反应得到最终产物 工艺过程 将犁头霉菌(Absidia Orchidis)在无菌条件下于26~28℃培养7~9天，待菌丝生长丰满，孢子均匀时，储存于冰箱备用。 氧化：将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖和水加到发酵罐中搅拌，用氢氧化钠调pH到5.7~6.3，加入0.3%的豆油。在120℃灭菌0.5h，通入无菌空气，降温到27~28℃，接入犁头霉菌孢子混悬液，维持罐压5.88×104Pa。通气搅拌28~32h。镜检菌丝生长，无杂菌。 用氢氧化钠溶液调pH到5.5~6.0，投入发酵体积的0.15%的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量，氧化8~14h。再投入0.15%中间体化合物乙醇溶液，氧化40h。取样做比色试验，检查反应终点，到达终点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并萃取液，减压浓缩至适量，冷却至0~10℃，过滤，干燥得氢化可的松粗品。mp195℃。 母液中主要含alpha-异构体。 精制：将粗品加入16~18倍8%甲醇/二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷至0~5℃。过滤，干燥，得氢化可的松。mp205℃。 上述分离物再加入16~18倍甲醇及活性炭，加热回流使溶。趁热过滤，滤液冷至0~5℃。过滤，干燥，得氢化可的松。 “三废”治