肺癌多药耐药性机制研究与讨论进展教学教材.pptVIP

肺癌多药耐药性作用机制研究进展 概 述 肺癌流行病学： “治疗的瓶颈”（therapeutic glass ceiling），这一状况与肺癌的多药耐药性密切相关，肺癌的多药耐药性是肺癌术后复发及转移的主要原因 概 述 肿瘤耐药性：肿瘤细胞对化疗药物的不敏感性 多药耐药性（multi drug resistance ，MDR） 肿瘤细胞对一种化疗药产生耐药现象后对非同类结 构、细胞靶点和作用机制迥然不同的其他化疗药物 产生交叉耐药。 耐 药 性： 先天性耐药（natural resistance） 获得性耐药（acquired resistance） 耐药谱： 原药耐药（primary drug resistance，PDR）：只对诱 导的原药产生耐药，而对其它药物不产生产交叉耐药 多药耐药（multi drug resistance，MDR）：是由一种 药物诱发，但同时又对其它多种结构和作用机制迥异 的抗癌药物产生交叉耐药 肿瘤细胞多药耐药性作用机制 主要有以下几个方面 ① 发生在细胞膜水平的药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低，（如：MDR1基因编码的pglycoprotein， P-gp引起的耐药性） ② 发生在细胞质和细胞器水平的药物亚细胞分布的改变，使药物无法接近其作用靶点，引起药物有效浓度降低，如由多药耐药性相关蛋白（multidrug resistance associated protein，MRP）引起的耐药性 ③ 肺耐药性相关蛋白（Lung resistance related protein，LRP）和乳腺癌耐药性蛋白（breast cancer resistance protein，BRCP）对化疗药物的胞吐作用 肿瘤细胞多药耐药性作用机制 ④ 细胞解毒系统和修复系统功能加强,使药物迅速灭活，药物引起的肿瘤细胞DNA 损伤得以及时修复,如与GST有关的耐药性 ⑤ 药物靶点在质和量上的改变，主要指拓扑异构酶Ⅱ（TOP Ⅱ ）表达降低，并发生点突变，活性降低，减弱了以TOP Ⅱ为靶点的药物的细胞毒性 ⑥ PKC活性升高，促进P-gp及拓扑异构酶Ⅱ的磷酸化 ⑦ 抗凋亡基因Bcl- 2表达增高及凋亡基因Fas、Bax的降低等 一　mdr1基因和Pgp介导的MDR （一）　mdr1基因及其表达产物的结构　 mdr1基因属于mdr1基因组成员 人类为mdr1和mdr2 小鼠为mdr3、mdr1和mdr2(或mdr 1a、mdr1b、mdr 2)。 人类mdr1和mdr2在位点上相邻近，位于7ｑ21.1。Mdr1 基因全长330kb，共28个外显子 mdr1基因表达的蛋白产物属于ABC (ATP binding cassette)，超家族成员，是一种跨膜蛋白，称为Pgp，由1280个氨基酸残基组成，氨基端与羧基端两段氨基酸序列对称，同源性达65%，每个部分各有6个跨膜螺旋结构和2个胞内ATP结合点 （二）Pgp的功能 Pgp具有较复杂的膜转运功能，与其结合位点结合并水解供能，从而引起构象的改变或其他机制将胞质内的化疗药物泵出到细胞间隙，使胞质内的药物浓度降低，从而避免了化疗药物对细胞的毒性作用，表现出耐药性。Pgp被称为能量依赖性药物外排泵。 它对天然的疏水性抗肿瘤药物（长春花碱、蒽环类、泊苷[如依托泊苷]类、放线菌素Ｄ及紫杉醇等）有较强的外泵作用。对合成药物米托蒽醌也有较强的外泵作用 二　多药耐药相关蛋白（MRP）　 MRP被称为非Pgp介导的MDR，在不表达Ｐgp 的多药耐药细胞（H69AR 对阿霉素高度耐药）中可以检测出MRP （一）MRP的基因结构 全长为8.8ｋｂ，其开放阅读框为4.5KB MRP基因编码蛋白为由1531氨基酸组成的糖蛋白，MRP与Pgp在一级结构上有15%的同源性，也属于联结ATP盒（ABC）超家族成员。人类MRP基因家族至少含有6个成员(MRP 1-6)， MRP3和MRP 1同源性最高， MRP1、MRP2和MRP3均为有机阴离子盒多种药物转运蛋白。 （一）ＭＲＰ的基因结构 MRP由3个疏水的跨膜区(memberance spanning domain，MSD)和2个核苷酸结合功能区(nucleotide binding domain，NBD)组成，第