《分子药理学》.pptVIP

药物代谢酶调控与生物学效应 中国医学科学院 中国协和医科大学 药物研究所 李燕 内、外源物体内生物转化途径 Conjugate Phase II (GST, UDPGT) Phase II (GSH, UDPGA, SO42-) Xenobiotics Metabolite Excreted Endobiotics Phase I (CYP450) Oxidation Cytotoxicity Reduction Mutagenicity Hydrolysis Carcinogeneci 药物代谢酶的种类及命名 细胞色素P450 (cytochrome P450) 药物代谢转移酶 N-乙酰化转移酶 (N-acetyltransferase) 甲基转移酶 (methyltransferase) 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶 (UDP-glucuronosyltransferase) 磺基转移酶 (sulfotransferase) 谷胱甘肽巯基转移酶 (glutathione S-transferase) 酯酶 乙酰胆碱酯酶 (cholinesterase) 对氧磷酸/芳香酯酶 (A-esterases) 脱氢酶 乙醇脱氢酶 (alcohol dehydrogenase) 乙醛脱氢酶 (aldehyde dehydrogenase) 氧化还原酶 单胺还原酶 (monoamine oxidase) 超氧化物歧化酶 (superoxidase) 过氧化氢酶 (catalase) 内容提纲 一．Phase I enzymes — Cytochrome P450(CYP 450) CYP450的发现 CYP450的特性和功能（组成、反应机制、分布、特性） CYP450在内、外源物代谢中的作用 CYP450的调控 CYP450与疾病 CYP450的应用 二．Phase II enzymes — Glutathione S- transferase 分布及类型 特性及催化反应 生理意义及调控 ? 一.药物代谢 I 相酶－CYP450 （一）CYP450的发现 药物代谢 I 相酶－CYP450 （二）Cytochrome P450的特性和功能 1.?组成 Cytochrome P450 细胞色素 Cytochrome b5 NADPH-cytochrome P450 reductase 黄素蛋白 Cytochrome b5 reductase Phospholipid 药物代谢 I 相酶－CYP450 Cytochrome P450: 底物和分子氧的结合部位，决定底物和产物的特异性。 ? Cytochrome b5 NADPH-cytochrome P450 reductase 参与CYP450催化反应的电子传递 Cytochrome b5 reductase ? Phospholipid：肝细胞内质网干重的30-40%，可加速电子传递，提高CYP450 的氧化作用 药物代谢 I 相酶－CYP450 2．分布 哺乳动物: 肝脏为主（微粒体、线粒体、核）、肺、皮肤、 小肠黏膜、结肠、肾上腺、肾脏、睾丸、卵巢、脑、 淋巴细胞、前列腺等。 非哺乳动物: 植物、细菌、昆虫、真菌等。 分布的选择性与外源物进入机体的途径和代谢转化、排泄密切相关，利于CYP450生理功能的发挥。 药物代谢 I 相酶－CYP450 *肝外组织 脑P450: 表达低（为肝脏1-10%），参与神经递质和类固醇 的合成降解（性发育和功能） 小肠 P450: 含量高（3A)，对诱导剂敏感，参与药物的生物转化 药物代谢 I 相酶－CYP450 3．催化反应及机制 RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP + H2O 反应类型： 氧化（羟化、环氧化、脱烃、脱氨、脱硫、脱卤）