第5章 药理、毒理学研究.pptVIP

药物开发的一般过程 新药的发现 临床前研究 临床研究 申请与审批 药物临床前研究内容 药学研究 药理研究 毒理学研究 第五章 药理、毒理学研究  药理毒理学研究是新药开发过程中的重要环节，它是药物进入临床的桥梁。 药品的有效性——药理学试验评价 药品的安全性——毒理学试验评价 第一节 药理学、毒理学研究概述 第二节 药品非临床试验质量管理规范(GLP) 第一节 药理学、毒理学研究概述 一、药理学 一、药理学研究 研究内容： 主要药效学研究 一般药理学研究 药代动力学研究。 1、主要药效学研究 *内容:对其药理作用的观测和作用机理的探讨 目的：确定药物的主要治疗作用(有效性). 药物是否有效、为何有效并提供量效、时效关系； 如果所研究的是一类药物，还应有作用机理的研究。 2、一般药理研究 内容: 是在药效有效或高于有效剂量下，观察受试物对主要生理系统的影响（神经、心血管、消化系统等)。 试验目的： (1)发现药理作用以外的新用途， (2)为毒理作用研究提供参考 因此，一般药理学也称为安全药理学；同时通过一般药理研究可以了解新药的全面药理作用，做到药尽其用。 3、药代动力学研究 内容: 指对药品的吸收速率、吸收程度、在体内器官的分布和维持情况以及排泄的速率和程度等方面的研究。 ?目的:了解药物的体内变化规律，为临床合理用药、给药方案（如半衰期长短，制定临床给药次数）提供参考即这对早期临床选择适宜剂量和给药方案。 二、 毒理学研究 临床前毒理学（非临床安全性）评价，是最大限度地减少临床研究和应用时新药对患者身体的危害性。 为此必须进行系统的临床前动物毒理学研究，以预测新药对人体的毒性。 临床前毒理研究内容： 涉及全身毒性和局部毒性研究，其中包括 急性毒性 长期毒性 特殊毒性 依赖性和局部刺激性、过敏性等毒性试验研究。 1.急性毒性研究 急性毒性是指机体(人或实验动物)一次(或24小时内多次)接触外来化合物之后所引起的中毒效应，甚至引起死亡。 2.长期毒性 长期毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验动物接触，观察其对实验动物所产生的毒性效应。包括行为改变、血液、生化反应以及各器官的损害程度等。 长期毒性试验是确定外来化合物的毒性下限，即长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和无作用剂量。 为进行该化合物的危险性评价与制定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依据，如最高容许浓度和每日容许摄入量等。 3.特殊毒理性研究 4、 临床前毒理研究目的： 　通过动物试验以确立 ⑴出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性 ⑵安全剂量及安全范围。 ---衡量药物安全性的指标 总结 通过上述研究，应当对临床前的药理、毒理作出明确的结论和评价，突出说明新药的药效、主要的药理和毒理作用；提出临床适用的范围；指出该药在临床研究中可能出现的不良反应及应重点观察的不良反应。 案例 珍枣安神胶囊 案例 珍枣安神胶囊 组方情况  于2002年立项研制。 处方来源于长春中医学院附属医院临床经验方，由酸枣仁、珍珠母、五味子等十味药组成。  案例 珍枣安神胶囊 功能主治 养血安神、潜阳除烦。用于失眠血虚阳浮证。症见体倦心悸，虚烦不眠，或少寐多梦，头目眩晕，咽干口燥，舌质淡，脉弦细。  案例 珍枣安神胶囊 药品药理毒理研究 主要药效学研究 分别通过小鼠自主活动试验；戊巴比妥钠睡眠时间试验；阈下剂量戊巴比妥钠催眠剂量试验；协调运动能力实验及其对中枢兴奋药作用影响的实验，对该药物进行了主要药效学方面的实验研究。  案例 珍枣安神胶囊 结果表明： ③小鼠阈下剂量戊巴比妥钠催眠剂量试验，珍枣安神胶囊4g/kg体重给药剂量可使小鼠的入睡率明显增加（与对照组比较P0.01），说明该药具有较好的催眠效果，并与戊巴比妥钠有良好的协同作用。、并且与阳性对照药物比较也有一定的增加趋势（但P0.05）。表明该药对精细协调运动功能有一定影响，这与药物本身的镇静、催眠作用有关。  案例 珍枣安神胶囊 结果表明： ①小鼠灌胃给予珍枣安神胶囊4g/kg和2g/kg可以明显减少其自主活动次数（与对照组比较分别为P0.01和P0.05），说明该药具有明显的镇静作用，并呈现出较好的量效关系。而且，在剂量4g/kg体重的情况下，珍枣安神胶囊组动物的自主活动次数明显少于阳性对照药组（P0.05） 。 案例 珍枣安神胶囊 结果表明： ②小鼠戊巴比妥钠睡眠时间试验，珍枣安神胶囊(4g/kg和2g/kg)两个剂量组动物的入睡潜伏期比对照组动物明显缩短，而睡眠时间却