生物电子等排体替代后.pptVIP

第三节 先导化合物的优化 为了改善先导化合物的缺点， 如：活性不够高、结构不稳定、毒性大、选择性不高、 药代学性质不合理等 对先导化合物进行结构改造或修饰，使之成为理想药物 先导化合物优化的方法： 生物电子等排替换 1919年Langmuir和Grimm提出 电子等排体（isosteres）： 电子结构相似的原子、游离基、基团和分子具有相似的理化性质。 Friedman生物电子等排： 具有结构相似理化性质的基团或分子产生相似或相反的生物活性。 生物电子等排体：外围电子数目相同或者排列相似，具有相似的物理和化学 性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团 生物电子等排体：生物电子等排所涉及的基团或分子 祝 进步！ 烷基链或环的结构改造 生物电子等排替换 前药设计 软药设计 硬药 孪药 扩大到 —— 具有相同原子数和价电子的原子或分子，外层电子数相等的原子、 离子或分子：－CH3、－OH和-NH2、－CH2－和－O－， 具有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具有相同性质。 经典的电子等排体 （1）一价电子等排体 –卤素和XHn基团，X=C、N、O、S （2）二价电子等排体 –R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’ （3）三价电子等排体 –-N=、-CH= （4）四价电子等排体 –=C=、=N=、=P= 非经典的电子等排体 （与环结构相关） 可替代性基团：–-CH=CH-、 -S-、-O-、-NH-、-CH2- 生物电子等排体原理常用于先导化合物优化时进行类似物变换， 是优化先导化合物的非常有效的方法。 1、得到新的化学实体或者类似物，药理活性相似 2、可产生拮抗作用 3、毒性比原药降低 4、改善原药的药代动力学性质 生物电子等排体在药物研究开发中的应用： 吡啶 吡唑 三唑环 生物活性没有改变 1、得到新的化学实体或者类似物 组胺结构中的咪唑环用吡啶、吡唑、三唑环替代： 2、生物电子等排体替代后，产生拮抗作用 3、毒性降低 钙敏化剂 消化不适，视力障碍 4、改善药代动力学性质 增加血药浓度 延长作用时间 前药设计 是药物设计中优化先导化合物最常用的手段。 1959年Harper根据Prontosil的活性规律提出 Drug Latentiation 药物经过化学结构修饰后得到 在体外没有或很少有活性的化合物，其在生物体或人体内 通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效。 Prontosil S N H 2 O O N N H 2 N N H 2 称原来的药物为母体药物（Parent Drug）或原药 修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug） 原药 前药 暂时结合的 载体部分 （载体化合物、 官能团等） + 化学合成 体内代谢 各种酶作用 原药 + 载体 前药设计 前药修饰的目的和作用： 1、提高药物选择性（靶向性） 2、增加药物稳定性——存放、代谢稳定性 3、延长药物作用时间 4、改善药物的吸收，提高生物利用度 5、改善药物的溶解性 6、降低药物毒副作用 前药修饰的目的和作用 1、提高药物选择性（靶向性） 考虑靶部位特点，使前药在到达靶部位之前不分解， 到达后被特定酶水解释放出原药，以增效减毒。 治疗前列腺癌的药物己烯雌酚——己烯雌酚二磷酸酯 磷酸酯酶高含量 2、增加药物稳定性——存放、代谢稳定性 羧苄青霉素——对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效。 侧链上的羧基酯化为茚满酯——对酸稳定，可供口服，改善吸收 羧苄西林 茚满酯 侧链上的羧基 酯化为茚满酯 雌二醇 R=R“=H 雌二醇二丙酸酯 R=R“=COCH2CH3 雌二醇庚酸酯 R=H R“=CO(CH2)5CH3 雌二醇戊酸酯 R=H R“=CO(CH2)3CH3 雌二醇苯甲酸酯 R=H R“=COC6H5 3、延长药物作用时间 雌二醇（雌激素）在体内迅速代谢，作用时间短暂 与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂 ——可在体内缓慢水解，释放出原药而延长疗效， 作用时间可持续数周 4、改善药物的吸收，提高生物利用度 生物利用度增大，血药浓度大，半衰期长，药效强 5、改善药物的溶解性 黄嘌呤氧化酶 水溶性大18倍 6、降低药物毒副作用 氨基的酰胺化修饰可以降低其毒副作用 氮甲 美法