《药剂学》课件-第十六章制剂新技术.ppt

第三篇 药物制剂的新技术 与新剂型?第十六章 制剂新技术  新剂型新技术种类： 这些技术制备的产物一般为中间体(胶囊剂、片剂、软膏、栓剂、注射剂)。这些技术的应用大大改善药物的吸收和传递，提高药物制剂的生物利用度。 包合技术是将一种药物被包藏在另一种分子的空穴结构内，形成一类独特的分子包衣结构，或形成络合物，具有提高药物的溶解度，掩味、提高稳定性等作用。 包合物（Inclusion compound）是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物，即称为包合物。这种结合并不以化学键结合为特征，而且包合过程是物理过程而不是化学过程，故属于一种非键型络合物。包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。 包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，包合物的形成取决于主分子和客分子的立体结构和二者极性。 包合物的稳定性依赖于两种分子间Vander Waals引力的强弱。如分散力、偶极间引力、氢键、电荷迁移力等，这种结合力有时为单一作用力，但多数为几种作用力的协同作用。 包合物的主分子可以是单分子，如直链淀粉，环糊精等。或以氢键结合的多分子聚合而成的晶格，如氢醌，尿素等。它们具有一定的形状和大小的空洞、特定的笼格、洞穴或沟道，以容纳客分子。 客分子的大小，分子形状应与主分子能提供的空间相适应，若客分子小，选择的主分子较大，包合力弱，客分子可自由进出洞穴；若客分子太大，嵌入空洞内困难或只有侧链或一部分进入空洞，包合力也弱，均不易形成稳定的包合物。只有当主、客分子大小适当时，主-客分子间隙小，产生足够强度的Vander Waals力，能够形成稳定的包合物。 ①管状包合物 ：是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。 尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。其中去氧胆酸能与石蜡类、有机酸、酯类、丙酮、芳香族化合物以及醚、醇、1,4－二氧六环等溶剂形成管状包合物。去氧胆酸分子形成的结晶排列状态能够容纳客分子（见下图）。 去氧胆酸的管状包合物 如药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构属于层状包合物。月桂酸钾使乙苯增溶时， 是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。如对苯二酚（氢醌）包合物，对苯二酚通过O－H------O 型氢键形成环状结构，可用于分离出结晶。其空洞径为0.42nm，其中约有两分子的对苯二酚环状结构能够容纳一个客分子（见下图）。  ④单分子包合物：单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。常用 单一的主分子辅料，如具有管状空洞的包合辅料环糊精（C D）。 ⑤分子筛包合物或高分子包合物：此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子 排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物。 日本和美国已批准将ＣＤ用于医药和食品工业。近年来，常将药物包藏于β－ＣＤ及其衍生物的管状空洞中制成包合物，以提高药物稳定性，增加难溶性药物溶解度和生物利用度，减少药物的副作用和刺激性，使液态药物粉末化，掩盖药物不良臭味，防止药物挥发，达到提高疗效等目的。 20多年来随着环糊精工业化生产的发展，有关其在药剂学上的应用令人瞩目，应用包合技术，开发研制药物新剂型，新品种有着良好的应用前景。 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。常见的环糊精是有6、7、8个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。图（16-1, 16-2）表示的是β-CD的环状构型和立体结构。 图 16-1 ?-CD环状构型 图 16-2 环糊精包封药物的立体结构 其分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH）位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH）位于宽边处。环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。CD作为主体，能将一定大小和形状的客体分子包合而形成一种特殊的包合物。环糊精为白色结晶性粉末，熔点在300℃~305℃ 。 本品对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定。CD与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用CD在溶剂中溶解度不同而进行分离。见表16-1。 CD的水溶性比