化合物ws090152治疗小鼠单纯性脂肪肝的研究.pdfVIP

合物WS090152 治疗小鼠单纯性脂肪肝的实验研究 1 2 1 1 1 1 1 1* 周莹 , 李秀丽 , 易琴 , 张晓琳 , 田金英 , 王冬梅 , 吴松 , 叶菲 (1. 中国医学科学院 北京协和医学院药物研究所，新药作用机制研究与药效评价 北京市重点实验室，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京100050；2. 赤峰学院医学院，内蒙古 赤峰024000) 摘要:本研究旨在探讨化合物WS090152 改善小鼠脂肪肝的作用及其作用机 制。以高脂饲料诱导C57BL/6J 小鼠形成单纯性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver, NAFL) 模型，灌胃给予小分子化合物WS090152 (50 mg kg−1 d−1) 。以肝脏甘油 三酯 (triglyceride, TG) 含量及病理分析评价肝脏脂质堆积程度；以体重、血清总 胆固醇 (total cholesterol, TC) 和血清TG 含量评价全身脂代谢情况；以正糖钳试 验葡萄糖输注速率 (glucose infusion rate,GIR) 评价小鼠的胰岛素敏感性；以 Western blot 法分析肝组织的蛋白表达；以对基因重组人蛋白酪氨酸磷酸酶 1B(humanprotein tyrosine phosphatase 1B，hPTP1B)活性及对动物肝脏PTP1B 蛋 白表达的影响评价其对分子靶点PTP1B 的作用。结果显示，化合物WS090152 能够降低NAFL 小鼠肝TG 含量(P ＜0.05)、改善脂肪肝的病理变化(P ＜0.001)， 增加机体胰岛素敏感性 (P ＜0.01)，降低血TC (P ＜0.01) 和血TG (P ＜0.05) 水 平；显著抑制基因重组hPTP1B 酶活性 (IC50=0.34μmol L−1) ，下调模型小鼠肝脏 PTP1B 的表达 (P ＜0.05)，上调其下游胰岛素受体（insulin receptor，IR ）和AKT 的磷酸化的水平；降低肝脏内脂质合成相关的因子固醇调节元件结合蛋白 1c(lipogenesis-related proteins-1c, SREBP-1c)、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FAS)和乙酰辅酶A 羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC) 的表达。提示化合物 WS090152 可能通过抑制分子靶点PTP1B ，增加胰岛素敏感性、降低肝脏脂质合 成，从而发挥治疗NAFL 的作用。 关键词: C H NO Cl ; 单纯性脂肪肝; 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 28 35 4 4 中图分类号: R966 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870(2016) 收稿日期: 2016-04-08; 修回日期: 2016-04-19 基 金 项目 : 国家 “重 大 新药 创 制 ”科 技 重 大专项 (2012ZX09103-101-063; 2012Z004); 天然药物活性物质与功能国家重点实验室开放基金 (GTZK201512) *通讯作者Tel: 86-10 Fax: 86-10 E-mail: yefei@imm.ac.cn Investigating the effects of compound WS090152 on non-alcoholic fatty liver in mice 1 2 1 1 1 ZHOUYing , LI Xiu-li , YI Qin , ZHANG Xiao-lin , TIAN Jin-ying , WANG 1 1 1*