2010 甾体激素的介绍培训资料.ppt

甾 体 激 素; 激素（Hormone）：由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内特别部位——靶器官发挥作用，但现在发现很多神经递质（如肾上腺素Adrenaline、前列腺素Prostaglandin）及许多细胞因子等也起着类激素的作用。 天然激素是人体内源性活性物质。它们的分泌过程由神经——内分泌双重调节。下丘脑分泌促激素释放激素使垂体前叶分泌各种“促激素”，它使靶器官（如性腺、甲状腺）的分泌细胞分泌出“真正的”起作用的激素。这一分泌作用经过长短两种反馈机制进行调节，见图;内分泌激素的产生及双重调节 ;4;分类：;结构特点： ;立体结构特征： ;命名规则： ;5．氢化（Hydro）表示增加两个氢原子，去氢（dehydro）表示失去两个氢原子，失氧表示少一个氧原子，差向异构体用“表”来表示，如：天然雄酮具3α-OH，其3β-OH异构体称表雄酮。 6．取代基命名排列顺序：烃＜卤素＜氨＜羟＜酮＜酯，羟、烷、卤素等取代基放在母体名称前，双键、酮、酯等放在母体名称后。;作用机理： ;第一节 雌甾类药物;2．生理功能： 雌激素的生理功能是促进女性生殖器官的发育成熟和第二性征的出现并维持其功能，参与子宫内膜的增殖，与孕激素一起完成性周期、妊娠、授乳等方面的作用。此外，还具有降低血固醇的作用。 3．临床应用： 主要用于雌激素缺乏症、性周期障碍等，也应用于治疗乳腺癌和前列腺癌，并常与孕激素组成避孕复方。 ;4．天然雌激素： 生理活性： 雌二醇＞雌酚酮＞雌三醇，活性比（1：0.3：0.1）。 ;三者的相互转化： ;二、构效关系 ;（一） 雌二醇 ;性质： ;1.生物合成 2.代谢;应用： ;结构改造—合成雌激素类;5．结构改造—合成雌激素类 Ⅰ、羟基成酯： ;（二）炔雌醇;性质：;应用： ;（三）尼尔雌醇;理化性质;应用： ;（五）苯甲酸雌二醇;结合雌激素（Congugated Estrogens，商品名Premarin） ;31;作用机制 ;四、代谢;4．雌二醇和雌酚酮与葡萄糖醛酸结合，水溶性增大，易由尿排出。 5．雌二醇在肝中可形成雌酮-3-硫酸酯，其血药浓度可为雌二醇的10倍，在组织中又可被硫酸酯酶等重新转化为雌酚酮和雌二醇，故其成为雌酚酮和雌二醇的一种贮存形式，现已用于治疗更年期综合症。 6．人工合成的炔雌醇和己烯雌酚口服后不易代谢破坏，作用较持久；炔雌醚可贮存体内，因而长效。 ;合成代用品（非甾体雌激素）;Schueler（1946年）提出了雌激素结构活性的基本要求： 分子中在一刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。 ;一些非甾体雌激素结构类型： ;（四）己烯雌酚;结构特点; 己烯雌酚的两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物。目前作为商品的最常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯 和己烯雌酚磷酸酯（或它的钠盐）。前者作为长效油剂使用。后者主要用于前列腺癌 ;抗雌激素(选择性雌激素受体调节剂);枸椽酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate;结构特点;44;第二节 雄性激素和同化激素;第二节 雄激素和同化激素;临床应用;天然雄性激素 ;睾酮（睾丸素） Testosterone ;1.睾酮作用时间短，又易在消化道被破坏，故口服无效。 2.为寻找口服有效、长效、高效、低毒的药物，对睾酮进行了一系列的结构改造。 3.改造方向有两个，分别是雄性激素和蛋白同化激素 4.雄性激素：17? －OH酯化，使酯溶性增加； 17a －甲基，增加空间位阻，使仲醇变成叔醇，较难被代谢氧化，稳定性增加。 蛋白同化激素： 19去甲基、A环取代、A环骈环;化合物名称;52;二、 合成雄激素和同化激素;甲睾酮 ;临床用途 :;(二) 同化激素 ; ▲ 19 -去甲雄激素具有较强的同 化激素活性,且其雄激素活性降低 苯丙酸诺龙 诺乙雄龙 乙烯雌醇 ;苯丙酸诺龙;1. 苯丙酸诺龙是19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同时蛋白同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物 2.主要副作用是男性化及对肝脏的毒性 3.本品属同化激素类，可促进体内蛋白质的合成代谢及骨钙积蓄，临床用于治疗慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折后不愈合，发育不良等。 ;三 、构效关系 ;3.在A环引入双键或19去甲基，可增加同化活性，降低雄性激素活性。 4.17α-位引入乙炔基则显示孕激素活性。16位引入大的基团，则产生拮抗作用。 5.在C4、C9以外的部位引入卤素，一般使活性降低。 ;5α-还原酶抑制剂;5α-还原酶抑制剂;非