【医学课件】血液凝固调节系统.pptVIP

血液凝固调节系统 上海第二医科大学 瑞金临床医学院 胡翊群 对血液凝固系统的调节，使其改变凝血性质，减少纤维蛋白的形成、降低各种凝血因子的活化水平就是抗血液凝固作用。与此作用相关的生理性物质组成了抗血液凝固系统。在其中应该包括血管内皮细胞合成分泌抗凝物质、光滑内皮阻止血小板活化和纤维蛋白的沉积的抗凝作用，以及单核-巨噬细胞对活化凝血因子消除作用的抗凝功能体现。但这种细胞承担的抗凝作用机制不明，目前的检测技术不足以说明细胞抗凝能与生理性抗凝蛋白作用相比。因此，本节主要阐述血液中生理抗凝蛋白的作用和特性。广义上，对纤维蛋白的降解以及有关酶类对活化凝血因子的消除都是对血液凝固的调节。因此，纤溶系统也可算作抗凝系统的一部分。 生理性抗凝蛋白（1）——抗凝血酶 抗凝血酶（antithrombin， AT）是主要的生理性血浆抗凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的70%～80%。 AT与丝氨酸蛋白酶作用的活性位点位于Arg393-Ser394处，蛋白酶攻击该键使其裂解并引起AT变构，从而形成AT与酶1：1复合物，这种共价结合是不可逆的，但能被肝素或硫酸乙酰肝素（heparan sulfate）大大加强。AT与其他丝氨酸蛋白酶抑制物如α1-AT、α2-AP、HC-II、Nexin及PAI等在氨基酸序列结构上具有同源性。 肝素和抗凝血酶的抑酶作用 除肝以外，其他脏器如肺、脾、肾、心、肠、脑等也有合成AT的能力，血管内皮细胞、巨核细胞也是AT的合成场所。 AT的抑酶谱很广，除凝血酶外，它还能抑制凝血因子Xa、IXa、Xla、XIIa以及纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶等。作用机制都是相同的，通过形成1：1共价复合物而灭活这些活性因子或蛋白酶。肝素作用于AT的赖氨酸残基从而大大增强AT的抗凝酶活性（2000倍以上）。利用培养的J82细胞研究发现，AT -heparin可有效抑制VIIa/TF复合物，这一作用甚至可被因子X和XI加强，已证明这种抑制并不是由TFPI所引起的，也不需要Xa的活性丝氨酸残基。 AT缺乏是发生静脉血栓与肺栓塞的常见原因之一，但与动脉血栓形成关系不大。目前对先天性AT缺乏的分子机制研究报道很多，获得性AT缺乏一般因合成障碍（如肝受损）或消耗过度（DIC、脓毒血症、深静脉血栓、急性早幼粒细胞白血病等）所致。 生理性抗凝蛋白（2）——蛋白C系统 目前认为蛋白C系统除蛋白C（protein C，PC）外，还包括蛋白S（protein S，PS）、血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）和内皮细胞蛋白C受体（endothelial protein C receptor，EPCR）。 PC由肝细胞合成，是一个依赖维生素K的蛋白质，因此与凝血因子IX、X及凝血酶原等有很高的同源性，分子结构分为γ羧基谷氨酸区（Gla区），EGF区（PC有两个EGF结构）及含有活性位点的丝氨酸蛋白酶区段。 PS也是由肝细胞合成的依赖维生素K的蛋白质，PS是维生素K蛋白质中碱性最大的一种。人类PS有10个γ羧基谷氨酸残基（牛PS有11个），此外分子中还有1个很短的凝血酶敏感区和4个EGF样结构。 TM是一相对分子质量为74000的单链糖蛋白，与PC分子具有同源性，EGF区（共6个，236aa，凝血酶的结合点即位于该区）、Ser／Thr富含区（34aa）、跨膜区（23aa）、C端为38aa的胞内区。已知TM存在于除脑血管外的所有血管内皮细胞中，淋巴管内皮细胞、成骨细胞、血小板、原始巨核细胞系及循环单核细胞中也有发现，但其合成场所目前还不能肯定。人血及尿中还存在一种相对分子质量略低于细胞型TM的可溶性TM。 内皮细胞蛋白C受体 自从1994首先在内皮细胞表面发现存在一种穿膜的蛋白受体，它可以影响活化蛋白C的活性，并对整个蛋白C调节血液凝固作用有作用。迄今对这种被称为EPCR的物质还不太了解。但有几点是可以肯定的：①由内皮细胞合成；②贮存于内皮细胞胞质中；③在炎性反应时可表达内皮细胞表面；④在胚胎细胞中就可检测出EPCR的基因。 蛋白C系统是微循环抗血栓形成的主要血液凝固调节物质。蛋白C系统的活化随着凝血酶的产生并与内皮细胞表面的血栓调节蛋白TM形成复合物而启动。此时，若内皮细胞表面表达了EPCR，则可与蛋白C结合，结合于EPCR的蛋白C可被TM与凝血酶复合物激活，使蛋白C切下12氨基酸的多肽。（蛋白C肽，Protein C peptide， PCP）。 生理性抗凝蛋白（3）——组织因子途径抑制物 TFPI是一单链糖蛋白，血浆含量为(54～142)μg