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为什么肝损病人临床用药要减量？ Why patients with liver impairment need downregulation of drug dosage? 王梦令ml_wang128@zju.edu.cn 研究背景 药物代谢动力学和药物效应动力学 问题与探究 对于肝功能不全患者，临床一般根据肝功能损害的程度及 药动学特点将药物剂量下调20 ％-30 ％，以确保用药安全。 如何设计实验，以检验其合理性？ 实验设计 实验设计 肝损的诱导 1. 化学性肝损伤 四氯化碳(carbon tetochloride , CCl4) ，硫代乙酰胺 (thioacetamide , TAA) ，D-半乳糖胺(D-galactosamine , D- GalN) ，对乙酰氨基酚(acetaminophen , PAPA) ，乙硫氨酸 (ethionine)和二甲基亚硝胺(dialkylnitrosamines, DMN) 2. 感染性肝损伤 3. 免疫性肝损伤 实验设计 表2 Pharmacological models of acute hepatic failure 参考文献 Tony M.R., Humphrey J.F. H. Animal models of acute hepatic failure. Int. J. Exp. Path. 2000, 81：145–157 实验设计 病理模型 1、实验动物：小鼠、大鼠、家兔、犬 2 、肝损模型：四氯化碳肝损模型 3 、受损肝外观：受损肝脏与健康肝脏外观上（大小、色泽和 表面质地）有显著区别 实验设计 处理因素和观察指标 1、异丙酚实验应用: 可以诱导小鼠麻醉 2 、小鼠麻醉标志: 翻正反射消失（将小鼠仰卧，不能恢复正常 体位即为反射消失） 实验设计 完全随机设计（complete randomized design ） 小鼠称重 编号，随机分组 肝损伤组 生理盐水组 异丙酚给药，药效观察 数据分析（t检验） 实验方案 实验材料 1、实验动物：ICR小鼠20只、雌雄不拘、体重22.2 ±1.0g 2 、药品试剂：异丙酚（propofol ，10mg/kg ）、四氯化碳 3 、实验器材：体重计、计时器、注射器等 实验方法 1、动物分组：小鼠称重、编号，随机分为肝损组和生理盐水 组 2 、动物准备：肝损模型制备:实验前24h ，按0.2mL/10g体重剂 量给肝损组小鼠皮下注射10%四氯化碳，按0.2mL/10g体重 剂量给生理盐水组小鼠皮下注射生理盐水 3 、药物处理：按10mg/kg体重剂量（0.1mL/10g体重）给两组 小鼠腹腔注射（i.p ）10g/L 异丙酚溶液 实验方法 4 、实验观察： （1 ）观察翻正反射消失时间和恢复时间 （2 ）观察两组小鼠肝脏外观（大小、色泽和表面质地） 5、统计分析：数据以 x ±s 表示，统计分析采用t检验 实验结果 1. 小鼠麻醉时间 表1 异丙酚诱导对照与肝损小鼠麻醉时间的比较（ x ±s ） 翻正反射消失的 翻正反射消失至恢复 分组 n min min 时间（ ） 的时间（ ） 对照组 肝损组 2. 小鼠肝脏外观 表2 对照与肝损小鼠肝脏外观比较 分组 重量（g） 色泽 表面质地 对照组