微型整合分析系统MicroTotalAnalysisSystemu.doc

微型生醫晶片之發展與應用 文/圖：胡一君、游智勝、林明瑜、胡恆蒼、陳順源　儀器科技研究中心 生醫實驗室晶片 隨著科技發達與人們越來重視自身健康的趨勢，運用高科技於生物醫療研究，已成為目前科研主流，並且可望為生物科技帶來全面性的發展，推動 21 世紀新的一波產業革命。1989 年德國的 Manz 教授提出微全程分析系統 (micro total analysis system, μ-TAS) 概念，其目的是將實驗室複雜的分析流程，運用微機電技術，整合在數公分大小的晶片上，又稱為實驗室晶片 (lab-on-a-chip)，傳統的生醫實驗是屬於勞力密集的工作，科學家在實驗室裡面用試管、滴定管進行各樣生化反應，其主要的工作是控制試劑的傳送、試劑與檢體的混合，並且等待足夠時間進行反應或者分離萃取。較具規模的實驗室已使用機械手臂來進行這些反應的工作，節省了許多人力，並且較精準的控制反應量，但是成本高、攜帶不便，使用上有其侷限性。實驗室晶片則受惠於近年來微機電技術之進展，將實驗室中的儀器微小化並製作在晶片上，使晶片具有生化反應、分離與偵測等功能。為了達到整合的效果，實驗室晶片上必須包含複雜的元件，其製作技術複雜，但是對使用者而言卻相對簡單，使用者只要將檢體直接注入晶片當中，即可自動執行實驗的流程，迅速得到結果。研究指出實驗室晶片被認為是近代生物科技的革命性發展，將為生醫、化學、環境等相關領域帶來革命性發展，其衝擊正如 IC 在電子資訊界所產生之產業革命。 實驗室晶片的優點如下。(1) 體積小，可以攜帶至任意地點，現場採樣立即檢測，無需後送，可取得第一手資訊。(2) 檢測速度快，以 PCR 反應而言，原本需耗時 3~4 小時以上之流程，可縮短至半小時以內。(3) 平行大量處散理，可得更多資訊，這是過去所難以達到的。(4) 試劑與撿體耗損少。(5) 價格便宜可大量使用，有利早期發現。(6) 容易自動化，減少勞力工作以及可能之錯誤。 微型整合分析系統通常由以下幾個主要部分所組成。(1) 試劑注入口，通常為了方便注入，尺寸較流道大許多，為 mm 等級之尺寸。(2) 流道結構，提供試劑、檢體輸送之用，尺寸約在 100 ?m 附近。其材質可為玻璃、高分子材料、矽基材等，通常流道表面需經親、疏水處理，並需考慮其生物相容性。流道多為封閉式，配合檢測方式，尚需考慮透明性。(3) 輸送動力，常運用來輸送微流體之方式有毛細力、電泳、電滲透流、微型薄膜幫浦、磁力幫浦 (MHP)、氣泡幫浦等，近來尚有操控液珠之數位流體晶片，無需流道與推動幫浦，為正在開展中之研究領域。(4) 混合裝置 (mixer)，可概分為主動式與被動式，主動式如超音波震盪器、電磁場操控等方式。被動式則利用流道形狀變化、流道內製作微小結構及紋路等方式來增加接觸面積以利擴散混合。(5) 分離層析，通常以電泳方式，在流道內添加膠液，用以分離大小分子，近來亦有研究指出，在流道內製作奈米結構有助於分離效果。(6) 檢測：可以用以檢測生化反應方式極多，微型整合分析系統通常有幾個方式，包括電化學法、螢光檢測法、吸收光譜、質譜分析等。 自 2000 年以來，越來越多研發人員投入實驗室晶片的市場。據 BCC (Business Com. Co) 分析，2008 年實驗室晶片及周邊裝置有 19.1 億美元的巨額產值，年成長率達 15.5%，充分展現其強大之商機。 數位微流體晶片 在微流體實驗室晶片的應用中，液珠成為越來越受矚目的工作流體，因具有用量精簡、反應快速，及不易沾附於斥水表面造成污染等優勢，相較於微流道中之連續流體，操控的技術上更不需要切換的閥門及幫浦 (pump) 等可動元件。因此近年來陸續發表了大量關於液珠行為之研究，各種型式之液珠操控系統亦相應而出，如：利用電濕潤 (electrowetting on dielectric, EWOD) 的方式、利用可變結構及傾斜試片於特定角度，以及熱梯度場驅動等方式。 在電濕潤 (EWOD) 的操控技術如圖 1 所示[1]，其利用微機電之製程，於上下基材上成型出複數個電極、並於電極上覆蓋一電容層及一斥水層。利用液體不易濕潤斥水層的特性，於上下基板內形成一高接觸角度的液珠，且當無驅動的動力源時，液體將停滯於斥水面上。而為了讓液珠在上下基板內任意的移動，將透過電極產生一電場改變液珠內的性質，驅使液珠做接觸角度的改變。在液珠接觸角改變的過程，將從斥水性轉為易濕潤基材表面的親水性，因此液珠接觸底部的面積會加大，而足以將跨越另一組電極，此時切換另一組相鄰電極牽引液珠移動。 在可變之斥水結構表面驅使液珠移動行為的技術中[2]，其技術是利用一 PDMS (polydimethylsiloxane) 基材上成型出一 PDMS 薄膜、一結構層與一 PDMS 平面層，利用瞬間改變不同之