核苷酸代谢 生物化学与分子生物学.ppt

4．叶酸类似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤 （methotrexate, MTX） 氨基蝶呤和氨甲蝶呤都是叶酸类似物，能竞争性抑制二氢叶酸还原酶活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，嘌呤核苷酸和dTMP的合成受阻，DNA合成障碍，从而抑制了嘌呤和嘧啶核苷酸的合成，故能干扰蛋白质的合成。临床用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） PRPP 谷氨酰胺 （Gln） = PRA 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR） = = 甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM） 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR） = 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR） IMP 次黄嘌呤 （H） PRPP PPi = AMP = PRPP PPi = 腺嘌呤（A） GMP = = PRPP PPi 鸟嘌呤(G) MTX MTX 嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较 相同点 1. 合成原料基本相同 嘌啶核苷酸 嘧啶核苷酸 2. 合成部位对高等动物来说,主要在肝脏 3. 都有2种合成途径(从头和补救途径) 4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸 不同点 1. 在5-P -R基础上合成嘌呤环 2. 最先合成的核苷酸是 IMP 3. 在IMP基础上完成AMP和GMP的合成 1. 先合成嘧啶环再与 5-P-R结合 2. 先合成UMP 3. 以UMP为基础, 完成CTP, dTMP的合成 总结 5-P-R PRPP IMP dAMP GMP dGMP AMP dADP GDP dGDP ADP dATP GTP dGTP ATP UMP CMP dUMP UDP CDP dUDP UTP CTP dUTP dTMP dCMP dTDP dCDP dTTP dCTP CO2+Gln H2N-CO-P OMP 核苷酸的从头合成过程总结 dCMP 病例讨论 患者男性，40岁。两年来因全身关节疼痛伴低烧，多次到医院就诊，均被诊断为“风湿性关节炎”。经抗风湿和激素治疗后，疼痛症状稍有好转。两个月前，因疼痛加重，抗风湿治疗效果不明显再次来就诊。 查体：体温37.5 °C，双足第一趾关节红肿，有压痛、双踝关节肿胀，局部皮肤有脱屑和瘙痒现象，双侧耳垂可触及绿豆大的结节数个。 实验室检查：白细胞9.5 ×109/L，血沉67mm/h。 问题讨论： 该患者的可能诊断是什么？如何进一步确诊？ 用什么药物治疗？治疗机制是什么？ Thank You * * * 嘧啶碱 嘧啶核苷酸 核苷 核苷酸酶 PPi 1-磷酸核糖 核苷磷酸化酶 三、嘧啶核苷酸经分解产生小分子 可溶性物质 胞嘧啶和尿嘧啶的分解代谢 胸腺嘧啶的分解代谢 胞嘧啶 NH3 尿嘧啶 二氢尿嘧啶 H2O CO2 + NH3 β-丙氨酸 胸腺嘧啶 β-脲基异丁酸 β-氨基异丁酸 H2O 丙二酸单酰CoA 乙酰CoA TAC 肝 尿素 甲基丙二酸单酰CoA 琥珀酰CoA TAC 糖异生 哺乳类动物是CPS II 细菌中，则是ATCase 关键酶： 底物调节: 产物反馈抑制性调节: UMP反馈抑制CPS II UMP和CTP反馈抑制ATCase ADP和GDP反馈抑制PRPPK CTP反馈抑制CTPS ATP激活PRPPK和CPS II PRPP激活OPRT 四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调节 嘧啶核苷酸从头合成的调节 体内核苷酸的转化 The Conversion of Nucleotides in vivo 04 Section 一、核糖核苷二磷酸还原成脱氧核糖核苷酸 在核苷二磷酸水平上进行 N代表A、G、U、C等碱基 Ribonucleotide Reductase dNDP + ATP 激酶 dNTP + ADP 二磷酸脱氧核苷 NDP dNDP 二磷酸核糖核苷 核糖核苷酸还原酶，Mg2+ 还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧化还原蛋白 S S NADP+ NADPH + H+ 硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD） 脱氧核苷酸的生成 脱氧核苷二磷酸的合成 当某个特定的NDP在核糖核苷酸还原酶催化下还原成dNDP时，需要特异NTP来促进该反应的发生，同时其他的NTP又能抑制该酶的活性，以此维持各种脱氧核糖核苷酸合成反应的平衡进行。 dTMP合酶 dTMP synthase dUMP dTMP dTMP的生成 二、核苷二磷酸和核苷三磷酸可以相互转化 4种核苷（或脱氧核苷）一磷酸可以分别在特异的核苷一磷酸激酶作用下，由ATP供给磷酸基，而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。 例如： AMP激酶 AMP + ATP ADP + ADP NDP