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杂质研究及控制 严智 2014年5 月 目 录 1 杂质分类 2 有机杂质分析 33 有机杂质对照品有机杂质对照品 44 原料药中有机杂质控制原料药中有机杂质控制 杂质分类杂质分类 杂质杂质 杂质：任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无 机杂质、残留溶剂。 有机杂质有机杂质 有机有机杂质来源杂质来源—工艺杂质工艺杂质、、降解产物降解产物等等。。 工艺杂质：工艺过程中引入的杂质，包括起始原料及 可能带可能带入的杂质的杂质、中间体中间体、副产物副产物等等。 降解产物：药物降解产生，如水解、氧化、开环、聚 合等反应产物。 有机杂质分析有机杂质分析 有机有机杂质来源杂质来源 依据合成工艺，可能产生的工艺杂质。包括起始原料 及可能引入的杂质、中间体、副产物等。 通过通过强降解实验强降解实验，研究研究降解降解产物产物。考察考察样品在酸样品在酸、碱碱、 高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。 必要必要时时，，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制可根据情况进行以上因素综合存在时的强制 降解实验。 采用采用适当的检查方法适当的检查方法 （LC/MS等等），对对原料药原料药进行进行实实 际测定，对杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行分析。 有机杂质分析有机杂质分析 有机杂质确定有机杂质确定 有机杂质研究参考信息有机杂质研究参考信息： 说明书或其他资料信息中明确提到杂质； 国家标准国家标准中的已知中的已知杂质杂质；； EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质。 其他类似结构药物已明确的杂质其他类似结构药物已明确的杂质，，被被仿仿药物经过分析药物经过分析 也可能产生的杂质。 依据反应机理推导的杂质依据反应机理推导的杂质，，在实际在实际工艺或稳定性研究艺或稳定性研究 过程中产生的杂质 有机杂质对照品有机杂质对照品 有机有机杂质对照品获取杂质对照品获取 市场供应； 工艺过程中各中间体及起始物料； 反应液、产品、精制母液经柱层析或液相制备； 定向定向合成合成； 强制降解溶液或通过强制降解试验后液相制备强制降解溶液或通过强制降解试验后液相制备。。 有机杂质对照品有机杂质对照品 有机有机杂质对照品结构确证杂质对照品结构确证 核磁共振（1H-NMR、13C-NMR）； 质谱（MS、LC-MS、GC-MS）； 旋光光谱（ORD ）。 原料药中有机杂质控制原料药中有机杂质控制 有机杂质有机杂质的限度要求的限度要求 原料药的杂质限度 最大日剂量最大日剂量 报告限度报告限度 鉴定限度鉴定限度 质控限度质控限度 0.10% 或 1.0mg 0.15 ％ 或 1.0mg ≤2g 0.05% （取最小值） （取最小值） ＞＞2g2g 00.0303%% 00.0505 ％％ 00.0505 ％％ 制剂制剂的杂质限度的杂质限度 最大日剂量 ≤1g ＞1g 报告限度 限度 0.1 ％