无菌工艺之微生物培训.ppt

* 环境监测的数据 参与无菌灌封的人员 有无阳性结果。如有，要给出微生物鉴定的结果。 如发生异常情况，需给出调查报告。 * 环境监测 环境监测－按照相应的规程进行，包括： 空气粒子数 沉降碟 浮游菌 表面监测 人员监测 对无菌生产区环境的评估 * 无菌生产阳性结果的调查 (一) 调查的范围应包括 环境微生物监测数据，空气悬浮粒子监测数据　 CIP设备，清洁、消毒程序的执行情况 培养基、设备和零件的灭菌工艺，灭菌釜的校正情况 高效过滤器检测 (空气悬浮粒子水平，过滤器检漏，风速测量，密封系统检查，使用年限等) 除菌过滤器完好性 房间气流型式与压差 人员操作技术培训情况 * 无菌生产阳性结果的调查 (二) 调查的范围还应包括 以往产品无菌检查实验结果 人员卫生状况监测数据 是否存在干预及分析 该区域近期是否有过维修活动，生产线的改造情况 该生产线培养基灌封实验历史数据 已灭菌物品的储存条件 培养基灌封过程中的异常事件 阳性污染菌与环境监测污染菌的鉴别 * 无菌生产阳性结果的调查 (三) 调查结论与风险评估 暂停生产，直至确定污染来源并采取有效的纠偏措施。 此前所生产的产品，进行风险评估 * 谢谢 吴军 l * 无菌工艺之微生物培训 2013.3 * 目录 主题1：为什么要进行微生物基本知识培训？ 主题2：相关GMP法规对无菌工艺的要求 主题3：无菌生产的常规要求 主题4：特殊剂型的培养基灌装验证方法 主题5：无菌生产准备 主题6：培养基灌装验证的关键点分析 主题7：培养基灌装验证检查要点 * 主题1：为什么要进行微生物基本知识培训？ * 为什么要进行微生物基本知识培训 ？ * 几个概念 无菌状态Asepsis(FDA指南)：通过使用无菌工作区及防止暴露的无菌产品受到微生物污染的方式进行操作所达到的一种控制状态 无菌工艺Aseptic processing(PDA TR22)：在对空气、物料、设备、人员进行微生物和颗粒物污染严格控制的环境下，对无菌物料进行加工。 无菌灌装Aseptic filling(PDA TR22)：将预先灭菌的产品灌和/或装入无菌容器中并密封，属于无菌工艺的一个组成部分。 关键区Critical area(PDA TR44)：通过设计使产品、容器、封装件和设备能够保持无菌性的一个区域。 * 概况 洗瓶机 干热隧道 隔离柜 冻干机 轧盖机 转移瓶塞 灌装机 容器 * 来自生产工艺的要求…… 对产品进行最终灭菌，是降低微生物污染风险的常用办法。但有大量药品不适用于最终灭菌而只能采用无菌生产工艺方法。 无菌生产工艺是制药领域中最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点。 减少无菌工艺药品污染风险的两项重要措施 　人员培训 　无菌工艺验证 * 最终灭菌工艺与无菌生产工艺的差异 最终灭菌工艺 在高洁净净环境下进行灌装和密封 通常，产品、容器和密封件的微生物污染水平很低 在密封容器中进行最终灭菌 无菌生产工艺 产品、容器和密封件分别进行灭菌，然后进行灌封 在极高洁净环境下进行灌装和密封 产品在最终容器中不再做进一步的灭菌处理 对各个组成部分的灭菌工艺需要进行严格验证和监控 在灌封前和灌封过程中的操作会带来污染风险 空瓶 灭菌隧道 密封件 蒸汽灭菌釜 除菌过滤 人员 半压塞瓶 冻干机 全压塞瓶 * 无菌生产系统 * 消毒剂 灭菌设备 清洗 设备 蒸汽 灭菌 干热 灭菌 水预 处理 纯蒸汽 发生器 高风险操作区域 混合 灌装 其他 VHP,EO 发生器 冻干机 最终 灭菌 压缩空气 无菌检测 * 污染类型 举例 来源 （举例） 处理方法 （举例） 非活性 （粒子） 金属斑点 衣物纤维 仪器 人员衣物 外部空气 供水 悬浮粒子由高效过滤器过滤 接触部分清洁和灭菌 纯化水系统 活性 （微生物） 细菌 酵母，霉菌 人员 水 外部空气 仪器工具 辅料 活性物质 有限的无菌核心区干扰 悬浮粒子由高效过滤器过滤 溶液无菌过滤（0.2um） 蒸汽灭菌或零件的辐射灭菌 内毒素 （通常与空气中的细菌无关） 来源于某种有机体细胞壁（经常水生的） 潮湿的设备或更换零件，或暴露一段时间后的容器/密封容器 加热的苛性钠溶液 高温（大于200度）时间视情况而定 ISPE：无菌设施设计规范P16 * USP注射剂无菌测试结果 试验目的：不合格的可能性(%) 试验批量：60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法 真实的不合格率 测试20支样品 不合格的可能性 测试40支样品 不合格的可能性 1％ 18.2% 33.1% 5％ 64.2% 87.2% 15％ 96.1% 99.8% 30％ 99.9% ≈100.0% * 无菌工艺产品的无菌保证 无菌工艺产品 Personnel Envi