低血糖脑损伤及后续效应.docVIP

低血糖脑损害及后续效应 郭立新* 低血糖即血浆葡萄糖水平低于生理范围的状态[]。临床上大部分低血糖发生在糖尿病人群中，尤其是使用胰岛素的糖尿病患者[]。对于非糖尿病患者，低血糖的诊断标准为血糖2.8mmol/L，正在接受药物治疗的糖尿病患者血糖≤3.9mmol/L即属于低血糖范畴[]。低血糖可导致脑损害，这在临床及动物实验中均得到证实，但具体机制尚未完全明确。近年国内外多项动物及细胞实验发现，低血糖相关脑损害并不单纯与血糖水平降低有关，低血糖后葡萄糖再灌注对脑功能也产生影响。本文对低血糖导致的脑损害以及给予葡萄糖再灌注的后续效应作一综述。 一、低血糖造成中枢神经系统损害 低血糖可见于各种类型糖尿病，但在1型糖尿病中的发生率更高[]。根据2007年英国的低血糖研究组(Hypoglycemia Study Group)报道，接受胰岛素治疗5年的l型糖尿病患者严重低血糖的发生率是110/100患者年，15年的患者低血糖的发生率为320/100患者年[]。 生理状态下葡萄糖是大脑必需的能量来源。大脑摄取的葡萄糖依赖于血液循环的供给，占吸收后总体葡萄糖摄取量的60-80％[]。大脑中葡萄糖含量仅为（112±37）mg/100g，人脑组织糖原含量仅为0.1％脑组织重。由于大脑不能合成葡萄糖，星形胶质细胞也不能储存大量糖原，所以大脑维持生理功能需要持续不断的葡萄糖供应[]。血糖水平正常或升高时，从循环进入大脑的葡萄糖速率高于大脑糖代谢的速率；如果血糖降低，进人大脑的葡萄糖速度降低，此时大脑应用葡萄糖能量受限，导致能量夺获，最终导致脑功能受损。低血糖造成的中枢神经系统损害具有一定的区域选择性，传统上认为海马CA1区、海马齿状回、基底节以及大脑皮质层更易受累[]。近年影像学检查如核磁共振的扩散加权成像(DWI)发现低血糖(1.4～2.2mmol/L)造成的脑损害不限于上述部位，敏感部位可能还包括双侧内囊、放射冠和胼胝体压部[]。 低血糖的临床表现与血糖水平血糖的下降速度及基础疾病有关，可表现为心悸、焦虑、出汗、饥饿感等交感神经兴奋症状后者[]。 低血糖造成的中枢神经系统损害与低血糖的严重性成正比[]。但低血糖造成的中枢神经系统损害不仅与能量夺获有关。低血糖可以导致中枢神经系统内环境紊乱，以及线粒体膜通透性的改变。海马CA1区、海马齿状回、基底节以及大脑皮质层等低血糖易损神经细胞受到丰富的谷氨酸能神经支配，低血糖时造成谷氨酸受体持续兴奋和激活导致毒性作用，使这些神经细胞受到损害[]。低血糖会使神经细胞外液中谷氨酸和天冬氨酸的浓度若干倍升高，对突触前谷氨酸受体的消融可以防止低血糖导致的神经元死亡[[]。此后陆续有研究发现，低血糖可以引起氧化应激、炎症和内皮功能损害[]。在1型糖尿病患者中，胰岛素诱导产生低血糖（2.9mmol/L）2小时后，循环中血管内皮氧化应激的相关因子明显升高[]。而氧化应激是公认的糖尿病并发症的发病机制中的关键角色[]。低血糖产生的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）进而促使DNA修复酶poly(ADP-ribose) polymerase-1,PARP-1)的激活，在神经细胞凋亡的产生中起到重要作用。 二、低血糖后葡萄糖再灌注造成脑损害 然而上述负面效应并不只在低血糖时出现，低血糖发生后给予葡萄糖再灌注时同样会产生[]。有研究证实，在1型糖尿病的低血糖症后高血糖通过氧化应激产生并加重内皮功能障碍和炎症[]。这些结果表明，低血糖后高血糖产生类似“缺血后再灌注”的作用。可能的机制如下： （1）葡萄糖再灌注引起过氧化损害：Suh等在实验中发现[]。 （4）葡萄糖再灌注引起循环系统内氧化应激：Ceriello等观察了4.5mmol/L）时，反应内皮细胞氧化应激的一些因子如可溶性细胞间粘附分子1sICAM-1）、8异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）、硝基酪氨酸和 IL-6较基础值仍是升高5mmol/L）则上述各种反应氧化应激程度的标志物升高的更加明显[19]。提示低血糖后葡萄糖再灌注造成循环系统内过氧化反应增加，这势必会影响到中枢神经系统，可能在低血糖后葡萄糖再灌注时的脑损害过程中占有一定作用。 三、低血糖脑损害的Ceriello等人的研究中4.5mmol/L）甚至高血糖（15mmol/L）的同时给予GLP-1，则内皮细胞氧化应激因子sICAM-1、8-iso-PGF2α、硝基酪氨酸和 IL-6相比于葡萄糖再灌注时明显降低提示氯化锂临床上用于治疗双相情感障碍最近具有神经保护β-catenin）水平和GSK-3β水平。 1作者单位：丁钐 100730 北京医院内分泌科； *通信作者：郭立新，Email：glxl218@163.com 北京医院内分泌科 []杜晓晖，华敏老年2型糖尿病患者发生严重