GMP清洁验证方案.ppt

04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 检验方法验证 定量限： 通常达到限度标准的1/10 定量要求低于通常仪器分析的要求 精密度：RSD小于10% 准确度：回收率=80%, 或综合回收率=50% 线性范围：残留物限度的50-150% 专属性 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 验证方案实施及报告 由经培训人员实施，培训记录 按规程进行清洁过程，清洁记录 按方案及取样规程取样，取样记录 按检验方法检验，样品登记和检验记录 偏差说明，偏差记录和调查记录，纠正结果 验证结论 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 监控与再验证 监控是日常生产与质量控制的组成部分 弥补验证试验次数有限的缺点 定期取淋洗水或擦拭样化验 总有机碳（TOC）法 微生物 变更管理，再验证 清洁剂改变或清洁程序实质性修改 增加更难清洁的产品 设备变更 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * SSPC QA Ma Tao 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 清洁验证 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 引 言 GMP的目的 确保生产的药品适用于预定的用途，符合产品注册标准，并不使患者承受安全、质量和疗效风险 降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险 通过验证提供符合GMP的基本证据 科学的方法论 不限制新技术的应用 风险分析和风险管理 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * GMP论清洁验证 要求－GMP法规 必须进行清洁验证 期望－FDA，欧盟，ICH 指南 由企业确定验证的范围、程度 标准的科学性：确定的标准能被验证 结果可靠性：验证检验方法－灵敏度 确定清洁和使用期限 最差条件 不得采用“化验至合格”代替清洁验证 不能用模拟物代替特别有毒有害物质 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 清洁验证战略 以符合指南期望为目标 以风险分析观念确定方案 原料药、不同剂型、不同毒性 验证范围，如接触产品的设备表面 清洁方法 清洁用溶剂 合格标准 清洁使用周期 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 实施清洁验证的步骤 开发阶段 方案准备阶段 方案实施 监控及再验证阶段 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 开发阶段 拟定清洁方式 制定清洁规程 培训操作人员 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 验证方案准备阶段 标准确定 选择制定合格标准的模式 确定最差条件、选择参照物质 计算确定合格标准（一个或多个） 结果准确性 选择、确定取样点和取样方法 选择、验证、确定检验方法 验证取样方法的回收率 培训相关验证人员 批准验证方案 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 方案实施阶段 记录方案实施过程 获取样品 检验分析 结果评价 得出结论 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 监控及再验证阶段 日常监控 变更控制 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 处理意外数据 调查意外的原因 修改清洁方法 修改合格标准 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 清洁方式和规程 必须保证清洁效果和重现性 固定所有可变量 设备拆卸程度和装配方法 清洁剂名称与成分 清洁溶液的浓度、数量和配制方法 清洁溶液的温度、流速、接触时间 清洁各步骤、部位 生产结束至开始清洁的时间 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 清洁方式和规程 清洁SOP要点：严密，易懂，可操作 拆卸、连接 预洗/检查－建立相对一致的起始点，重点在检查 清洗－重点在固定各参数 淋洗－洗去清洁剂 干燥－防止微生物生长 检查－发现可能的意外 储存 装配 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 验证方案的准备 参照物质：最难溶的活性物质 取样点：最难清洁部位 死角或不易接触处、不光洁处如管道连接处 压力流速迅速变化处，如歧管、岔管、变径、弯头 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 验证方案的准备 合格标准确定 无统一标准 根据实际确定标准制定（计算）模式 标准应可被检验 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 合格标准 模式一：浓度限度（10ppm） 含义：上一批产品的残留质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10ppm 合理性：一般分析方法能检测，非高活性产品足够安全，适用于液体制剂、原料 可据此定义淋洗水中残留物浓度10ppm 风险：假设残留物均匀进入各单位包装中 04-04-12 SSPC QA Ma Tao * 模式一 10ppm 根据浓度限度推导设备表面残留物限度μg/cm2 最小生产批量为B