药剂学 第十三章.docVIP

教 案 首 页课程名称药 年级 级 专业，层次 药学， 教 专业技术职务 授课方式 （大，小班） 大班 学时学时 授课题目（章，节） 基本教材 参考书目 基本教材：主编，，社，200，第版。 参考书： 教学目的和要求 握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法药物稳定性试验方法研究药物制剂稳定性的目的了解制剂中化学降解的途径 大体内容和时间安排、教学方法 教学重点，难点 重点： 影响药物制剂降解的因素药物制剂稳定化方法 学员学习方法： ? 参考书刊 内 容 教具及时间分配 　 药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法 药物制剂稳定性（stability）pH等的影响，药物制剂产生氧化、水解等降解反应，使药物含量、效价、色泽等发生变化，从而影响制剂外观、破坏药品的内在质量，甚至增大药品的毒性等。 微生物学稳定性是指药物制剂由于微生物污染而导致药品的变质、腐败。 【相关链接】制剂中药物的化学降解途径 制剂中药物的化学降解途径主要是水解、氧化、聚合、脱羧、异构化等反应，有时几种反应也可能同时发生，水解和氧化受热、光、微量金属离子等影响较大。酯类、酰胺类等易发生水解反应；酚类、芳胺类、烯醇类、噻嗪类、吡唑酮类以及含不饱和键等的药物容易被氧化；硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物在光的作用下可发生光解反应；四环素、毛果芸香碱等因发生异构化反应而致生理活性下降或失去活性；氨苄青霉素水溶液在贮存中，生成的聚合物可诱发氨苄青霉素过敏反应；对氨基水杨酸钠会因水、光、热的影响而脱羧生成间氨基酚。 一、影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法 处方的组成可直接影响药物制剂的稳定性，pH、广义的酸碱催化、溶剂、表面活性剂、赋形剂或附加剂、离子强度等都应加以考虑。 1．pH 许多药物的降解受H+或OH－催化，降解速度很大程度上受pH的影响。pH较低时主要是H+催化，pH较高时主要是OH－催化，pH中等时为H+与OH－共同催化或与pH无关。 酯类和酰胺类等药物常受H+与OH－催化水解，这种催化作用又称专属酸碱催化（specific acid-base catalysis）pH。如盐酸普鲁卡因不稳定性主要因其水解作用，当pH3.5左右时最稳定。 药物的氧化反应也受溶液的pH影响，通常pH较低的溶液较稳定，pH增大有利于氧化反应进行。如维生素B1于120℃热压灭菌30min，在pH3.5时几乎无变化，在pH5.3时分解20%，在pH6.3时分解50%。 调节pH应注意综合考虑稳定性、溶解度和药效三个方面的因素。pH调节剂一般是盐酸和氢氧化钠，也常用与药物本身相同的酸或碱，如硫酸卡那霉素用硫酸、氨茶碱用乙二胺等。如需维持药物溶液的pH，则可用磷酸、醋酸、枸橼酸及其盐类组成的缓冲系统来调节。 2．溶剂 根据溶剂和药物的性质，溶剂可能由于溶剂化、解离、改变反应活化能等而对药物制剂的稳定性产生显著的影响。对于易水解的药物，有时可用乙醇、丙二醇、甘油等非水溶剂以提高其稳定性，如非水溶剂苯巴比妥注射液就避免了苯巴比妥水溶液受OH－催化水解。 3．表面活性剂 表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性，如苯佐卡因易受OH－催化水解，但在溶液中加入十二烷基硫酸钠，则稳定性明显增加，这是由于胶束阻止了OH－对酯键的攻击。表面活性剂也会加快某些药物的分解，降低药物制剂的稳定性，如吐温80可降低维生素D的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来选用表面活性剂。 4．辅料 对于栓剂、软膏、霜剂等，药物制剂稳定性可受制剂处方中基质的影响。聚乙二醇如用作阿司匹林栓剂基质则可致阿司匹林分解，如用作氢化可的松软膏基质则可促进氢化可的松分解。片剂中，如使用硬酯酸钙或硬酯酸镁为阿司匹林片的润滑剂，则可致乙酰水杨酸溶解度增加、分解加速。 在制剂中由于抗氧剂、等渗调节剂等附加剂以及盐的加入均可能对稳定性造成影响。 5．广义酸碱催化的影响 磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都是广义的酸碱，因此要注意它们对药物的催化作用，应尽量选用没有催化作用的缓冲系统或低浓度缓冲液。可给出质子的物质即为广义的酸，可接受质子的物质即为广义的碱。一些药物能被广义的酸碱催化水解，可称为广义的酸碱催化或一般酸碱催化。 6．离子强度的影响 药物制剂处方中离子强度（ionic strength）pH、调节等渗、防止氧化等的附加剂。相同离子间的反应，对于带负电荷的药物离子而言，如是受OH－催化，则由于盐的加入会增大离子强度，从而使分解反应的速度加快；如是受H+催化，则分解反应的速度随着离子强度的增大而减慢。对于中性分子的药物而言，分解速度与离子强度无关。 二、影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法 1．温度 根据Van′t Hoff规则，每升高10℃反应速度约