制剂新相关技术.ppt

第十三章  制剂新技术 制剂新技术涉及内容广泛，种类繁多，概括可分为三大方面： 1.提高疗效（提高生物利用度、靶向性等） 2.降低毒副作用（速释、缓控释、靶向性等） 3.增加稳定性（包衣、包合等） 本章主要叙述3种较成熟的制剂技术： 1）包合技术（inclusion compounds） 2）固体分散技术（solid dispersions ） 3）微囊技术（microcapsules） 第一节 包合技术 一、概述 1.定义：一种主体分子（具有空穴结构）包合另一客体分子（药物）形成包合物（分子胶囊）的技术。 2.特点： 1）提高溶解度、稳定性、生物利用度 2）降低毒副作用、挥发性 3）液体药剂固体化（增加稳定性） 4）掩盖不良嗅味等 3.分类： 1）根据主体分子构成可分： 多分子 单分子 大分子包合物 2）根据主体分子几何形状可分： 管状 笼状 层状包合物 二、包合材料（环糊精、胆酸盐、蛋白质、核酸、淀粉和纤维素衍生物等） 1.环糊精 2.β-CD的特征：空穴内径适合药物包合（包嵌） 3.β-CD包合优势： 1）包合性好（空间结构决定） 2）毒性小（可水解成葡萄糖） 3）随温度升高溶解度增加（80℃达18.3%） 4）易代谢、吸收（有表面活性物质作用） 4. β-CD衍生物 1）亲水性衍生物 羟丙基 甲基 磺酸基 葡萄糖基 2）疏水性衍生物 乙基 丙基 苯基 5.包合作用特点： 1）常见单分子包合（等摩尔） 2）客体分子要求： 碳原子数5、稠环数5、100～400分子量 溶解度1%、低熔点 无机物不宜 三、常用包合技术 1）饱和水溶液法（大生产） 加热→冷却 pH调节（弱酸、弱碱药物） 复合溶剂法 一般制备工艺：溶液包合（30h～一周）→沉淀 →洗涤→干燥（挥发油、消炎痛等） 2）研磨法（小试） 如：维A酸、尼莫地平等 一般制备工艺：β-CD+水+药物（溶解）→研磨 （至糊状）→低温干燥→洗涤→干燥 3）冷冻干燥和喷雾干燥法 冷冻干燥和喷雾干燥→洗涤→干燥 洗涤过程作用：除去未包合药物 洗涤溶剂应合适，否则包合率下降 四、包合物确证方法（手段） 1）溶解度和溶出度测定（药剂学） 2）热分析法（峰位移或消失） 3）X-衍射（结晶性分析） 4）四大光谱测定等 第二节 固体分散技术 一、概述 1.定义： 将固体（药物）高度分散在另一固体（载体）中的技术。 2.分散物特点： 1）比表面↑→吸收↑，AUC↑ 2）水溶性载体→溶出度↑（速释） 3）难溶性载体→溶出度→溶出度↓（缓释） 4）降低毒副作用（分散度高），提高稳定性（包裹性） 3.分散物分类： 1）分子型分散（固体溶液） 2）胶态或无定型（共沉淀物） 3）微晶态（低共熔物） 二、载体材料 理想条件 无毒 无相互作用 无药理作用 价廉易得 水溶性 分类 肠溶性 难（不）溶性 1.水溶性载体 1）PVP（k30、15、90型号为主） 2）PEG（4000、6000型号为主） 3）表面活性剂（如poloxamer188等） 4）有机酸（枸橼酸、琥珀酸等） 5）糖和醇类（右旋糖苷、甘乳醇等） 6）其它（尿素等） 2.难溶和肠溶性载体 1）难溶性材料： EC 脂质材料 Eudragit E、RL、ES 2）肠溶性材料： CAP、HPMCP、HPMCAS、CMEC 丙烯酸树脂（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ） 三、常用制备技术 制备工艺主要取决于载体和药物性质 1.熔融法（适合低熔点载体，如PEG） 基本工艺：载体+药物→加热熔化→溶解药物→ 冷却→粉碎过筛（即得） 若药物不溶于载体，则先溶解药物后加入载体 中（称：溶剂—熔融法） 特点：适合热稳定药物，工艺简便、经济 2.溶剂法（适合高mp载体，如PVP） 基本工艺：载体+药物+溶剂（乙醇）→加热溶解→ （除去溶剂）干燥→粉碎过筛（即得） 若除去溶剂采用喷雾（冷冻）法，则称溶剂—喷雾 （冷冻）法 特点：适合热不稳定药物，工艺较烦琐、成本高、 有溶剂残留，易转晶 3.研磨法 机械损耗大，分散体不均匀，效率差 制备过程中需注意事项： 1） 随着载体量增加，药物分散以微晶→无定型→ 分子型存在；分子型分散需载体量一般是药物的3倍量以上；分散体中液态组分一般10% 2） 贮存过程易发生“老化”→溶出度↓→AUC↓ 主要原因：转晶或晶体长大（粗化） 一般采用加速“老化”（40～50℃放置5～7天） 后定质标 四、固体分散体的确证 1）药剂学方法 溶解度和溶出度测定 2）电镜观察 3）分析手段 热分析 X-衍射 IR、NMR 五、速释、缓释原理 1.