制药设备清洁验证教学讲义.ppt

采样方法 采样点 罐的垫圈 法兰 非卫生接口 管口 罐内壁 搅拌器 采样方法 采样材料 回收率已知 材料与方法之间不存在干扰 尽可能使惰性的 采样方法 溶剂的选择 污染物的溶解性 污染物的性质（生物学、化学性质…） 被采样的表面的性质 采样材料 操作容易性 采样方法 样品处理 程序 重现性（至少3次） 回收率大于或等于50%，变异系数不超过10%。 测试方法Testing Methods 分析方法 选择标准 准确度 专属性 定量限 检测限 线性 重复性/重现性 工作难易度 物料的可提供性 成本 经验 TOC法 假阳性（试纸释放出来） 大气尘土 微粒 如果验证合格，特异方法与TOC法之间应存在相关关系 TOC法 优点 快速 可在线检测 简单 准确 非特异 也可测出悬液中的炭 干扰采样方法 5、回收率评估 回收率评估 目的 证明采样方法及相关的分析方法能显现出表面上已知污染物数量的能力。 回收率评估 准备所需的溶液 确定稀释方法，样品体积和表面。 将溶液涂于表面 采样 重复操作 研究重现性 回收率评估 一个完全的研究需要： 涂抹方法 采样方法 分析方法 程序 结果的解释 没有这些研究，验证结果是难以承认的。 回收率评估 分析方法验证将证明： 测试限度 定量限度 在工作浓度范围内方法的线性 规格标准（溶剂、清洁剂、产品的降解物、采样材料） 工作浓度范围内的准确度 重现性 重复性 回收率评估 选择的溶剂对分析方法无干扰； 提取溶剂不得将污染物稀释到量化限度以下； 样品等待时间不得影响测试； 清洁剂分析方法由供应商提供。 清洁测试方法 采样方法 采样方法评估 测试方法 测试方法验证 测试计划：位置、频率、样本类型、测试方法 定义可接受的限度：产品和清洁剂的最大容许残留量 采样和测试记录 2.3 清洁程序 2.3 清洁程序 目的 范围 参考文件 职责 工具和物料 程序 采样和测试 频率 记录 不符合的处理 Objective Scope Refrence Responsibility Tools and Material Procedure Sampling and Testing Frequency Records Treatment of Non Conformity 清洁程序 目的 范围 设备 工作条件 参考文件 GMP 验证文件 技术文件 清洁程序 职责 谁做什么 工具和物料 列出对工具和物料的要求 溶液的配制 程序 方法的每个步骤 清洁程序 采样和测试 采样方法 采样计划 样品的贴签和运送 测试方法 接受标准 频率 清洁 测试 清洁程序 记录 卡片 标签 不符合的处理 3、多标准分析Multi-Criteria Analysis 多标准分析 步骤1：设备/产品分组 步骤2 ：按照清洁难度对产品分类 步骤3 ：按照溶解性对产品分类 步骤4 ：按照活性/毒性对产品分类 步骤5 ：选择验证的产品 多标准分析 步骤1：确定按照相同程序进行清洁的设备/产品组 Syst.1 Syst.2 Syst.3 Syst.4 Pdt A Pdt B Pdt C Pdt D Pdt E 多标准分析 步骤2： 对每个产品的清洁难易程度打分，1～4分 1分：容易清洁 2分：相对容易清洁 3分：难以清洁 4分：很难清洁 多标准分析 Cleanability Syst.1 Syst.2 Syst.3 Syst.4 Pdt A 1 Pdt B 4 Pdt C 2 Pdt D 3 Pdt E 3 多标准分析 步骤3： 确定产品的溶解性 如果产品只含有一种API，按该API的溶解性确定 如果含有几种API，以溶解度最低的API计 如果没有API，则以浓度最大相对难溶的组分计 按照溶解度打分，1分（全溶）～4分（不溶） 多标准分析 Cleanability Sdulaility Syst.1 Syst.2 Syst.3 Syst.4 Pdt A 1 2 Pdt B 4 4 Pdt C 2 2 Pdt D 3 3 Pdt E 3 1 多标准分析 步骤4： 按照毒性/活性对产品分类 根据产品及其开发阶段，考虑最小治疗剂量（Minimum Therapeutuic Dose，MTD）或致死剂量（Lethal Dose，LD50） 考虑最有活性的药品剂型 因为MTD和LD50不同，我们使用中间参数 最大允许携带量（Maximum Allownble Carry Over，MACO） MACO：产品A能进入到产品B中而不导致风险的最大量。 多标准分析 MACO= SF×LDSD SBS×NOBEL×70kg SBS：最小批量（Smallest Batch Size） NOBEL：不可观察到效果的水平（Not Observable Eff