新药发现的策略与方法推荐.pptVIP

三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （1）已知受体三维结构 天冬氨酸蛋白水解酶药效团的空间距离 计算机搜索化合物三维数据库，发现取代双香豆素对该酶有强效 * 三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （1）已知受体三维结构 三维结构搜索法 模板定位法 原子生长法 分子碎片法 动力学计算法 * 三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （2）未知受体三维结构 H1受体阻滞药的三维药效基团 苯海拉明 diphenhydramine 特菲那定 terfenadine * 三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （2）未知受体三维结构 活性类似物法 药效基团模型法 假想受体点阵法 分子形状法 比较分子场法 * 三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （3）从代谢物中发现先导化合物 保泰松 代谢产物1 代谢产物2 磺吡酮silfinpyrazone(抗痛凤药） 代谢产物1抗炎作用强 代谢产物2促进尿酸排泄 * 三、新药发现的主要途径 4、药物设计 （4）从药物的副作用中寻找先导化合物 磺胺异丙嗪二唑，在临床使用时，发现有降血糖副作用 格列吡嗪 glipizide 格列齐特 gliclazide * 三、新药发现的主要途径 5、先导化合物优化 （1）天然化合物简化 吗啡 吗啡喃类 苯并吗啡烷类 哌替定 * 三、新药发现的主要途径 5、先导化合物优化 （2）合成类似物 日本武田公司发现AngII受体拮抗剂S8308 美国度邦公司进行类似物研究，发现氯沙坦 * * Lead compound S-8307 X = Cl IC50 = 40μm S-8308 X = NO2 IC50 = 15μm EXP6155 IC50 = 1.2μm ED30 (i.v) = 10 mg/kg EXP6803 IC50 = 0.12μm ED30 (i..v) = 11 mg/kg EXP6803 IC50 = 0.23μm ED30 (i.v) = 3.7 mg/kg ED30 (p.o.) = 11 mg/kg Losartan IC50 = 0.12μm ED30 (i.v) = 0.8 mg/kg ED30 (p.o.) = 0.59 mg/kg * 三、新药发现的主要途径 5、先导化合物优化 （3）连接两个药物或药效基团 瑞士Roche公司研制的Ro-23-9424由氟罗沙星和头孢噻肟二药连接而成 * 三、新药发现的主要途径 5、先导化合物优化 （4）定量构效关系QSAR 日本人古贺弘等以4－喹诺酮－3－羧酸为基础，以R1,R6,R7,R8＝H为先导，引入不同取代基，以对大肠杆菌的抑菌活性为指数，进行构效关系研究，研发出诺氟沙星。 4－喹诺酮－3－羧酸 诺氟沙星 norfloxaxin * 三、新药发现的主要途径 5、先导化合物优化 （5）三维定量构效关系3D－QSAR * 三、新药发现的主要途径 6、生物药物 （1)生化药物 （2)基因工程药物 （3)基因药物 （4)抗体及疫苗 （5)诊断试剂 * 四、创新药物的类型 1、改变药物应用形式的创新药物 （1）新剂型，（2）新复方制剂 2、部分创新药物 （1）作用机制相同而化学结构不同 如：硝苯吡啶和地尔硫唑 （2）作用机理相同而且化学结构与已知药物类似 如：青霉素和半合成青霉素, 络沙坦的发现 （3）药物的新作用 如：伟哥治疗阳痿，阿司匹林治疗心血管系统疾病 * 四、创新药物的类型 3、完全创新药物 （1）独特的适应症 可治疗缺乏有效治疗药物的疾病 （2）独特的作用机理 比如神经元凋亡的机理，神经元、心肌细胞再生的机理 （3）新的作用靶点 人类基因组计划和蛋白组学将导致新药物靶点发现 （4）新化学结构 如头孢类抗生素对于青霉素类抗生素 （5）其他 如代谢方式不同的药物 * 五、发现药物靶标的主要方法 1、分子流行病学调查 2、人类遗传学研究 3、人类功能基因组学 4、蛋白组学 5、生物信息学 6、药理学（最重要的途径） 7、模式动物 * 六、创新药物研发的基本过程 1、疾病分子靶标的发现 2、药物靶标的选择 3、筛选模型的构建 4、活性筛选、发现先导化合物 5、确定候选药物 6、制药工艺研究（合成工艺、制剂工艺） 7、临床前评价（质量控制、药效学、毒理学、药代动力学、一般药理学） 8、临床评价（I~IV期临床试验） * Thanks! * 新药发现的策略与方法 一、新药发现的历史沿革 1