单基因遗传性脑血管病课件.ppt

遗传特质 缺血性脑卒中病因复杂，除年龄、性别、高血压、糖尿病和吸烟等危险因素外，还具有明显的遗传倾向性。 缺血性卒中的遗传学研究分为2类-- 单基因遗传和多基因遗传。 目前将患者年龄＜50岁，无高血压、高血脂和糖尿病等常见危险因素，且已明确基因突变并遵循孟德尔遗传定律的缺血性卒中定义为单基因遗传性缺血性卒中。 -J Cereb Blood Flow Mdtab，2007．27：1649-1662． 单基因遗传性缺血性脑卒中 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病，CADASIL 基因分子学 一种非动脉硬化性、非淀粉样变性的常染色体显性遗传性卒中。 基因定位于19p13.1-13.2，为Notch3基因突变。 大多数(约95％)是错义突变，70％～80％的Notch3基因突变发生在外显子3和4，以外显子4突变最多见[1]。80％突变为碱基C→T，使得氨基酸序列中的精氨酸被半胱氨酸替代[2]。 -[1]Lancet, 1997, 350:1511-1515 -[2]Neurology, 2002, 59:1134-1138. 病理学改变 我们收集12例来自4个不同CADASIL家族的患者行皮肤活检，发现： 退行性变的血管平滑肌细胞和嗜 锇颗 粒( GOM) 是特征性病理改 变 . 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病，CADASIL 临床表现 发病年龄在30-70岁。 主要表现为反复缺血性发作（卒中或短暂性脑缺血发作）、认知功能障碍、先兆性偏头痛和精神障碍[1,2]。 2/3患者在65岁之前缓慢发展为痴呆。 先兆性偏头痛出现在40岁之前，并可为首发症状 精神障碍表现为情绪异常，可能出现躁狂/抑郁、幻觉和妄想等 一般患者从发病到死亡为3～43年，平均23年[3] [1]Lancet Neurol, 2009, 8:643-653 [2]Folia Neuropathol, 2009, 47:1-10 [3]Arq Neuropsiquiatr, 2010, 68:287-299 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病，CADASIL 影像表现 几乎所有患者在35岁以后均表现为MRI异常[1]。 基本变化是皮质下腔隙性损害:在灰、白质结合部，数目不等的圆形异常信号影，1-2mm大小，边缘相切，呈不规则线样排列。 特征性改变：①颞极白质T2像异常长T2信号(O’Sullivan’s sign),并且点片状异常信号在颞部趋于融合[2]； ②脑白质高信号向皮层下弓状纤维部扩展[3]。 [1]Arq Neuropsiquiatr, 2010,68:287-299; [2]Ann Rhrum Dis, 2001,60:859-868; [3]J Rheumatol, 2003, 30:1366-1375 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病，CADASIL 影像表现 几乎所有患者在35岁以后均表现为MRI异常[1]。 基本变化是皮质下腔隙性损害:在灰、白质结合部，数目不等的圆形异常信号影，1-2mm大小，边缘相切，呈不规则线样排列。 特征性改变：①颞极白质T2像异常长T2信号(O’Sullivan’s sign),并且点片状异常信号在颞部趋于融合[2]； ②脑白质高信号向皮层下弓状纤维部扩展[3]。 [1]Arq Neuropsiquiatr, 2010,68:287-299; [2]Ann Rhrum Dis, 2001,60:859-868; [3]J Rheumatol, 2003, 30:1366-1375 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病，CARASIL 基因分子学 由编码丝氨酸蛋白酶HTRA1基因突变所致，该基因产物可抑制转化因子-β家族的信号转导。 CARASIL相关的HTRA1基因突变有8种，错义/无义为7种，调控区域1种。 CARASIL的突变位点主要集中在编码蛋白酶结构域的HTRA1基因外显子3至外显子6区域。 -Chin J Stroke, 2013,8（6）:486-90 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病，CARASIL 病理学改变 脑内明显的小动脉硬化：小动脉管腔变窄，内膜纤维性增生、中膜玻璃样变性、内弹性膜增厚和断裂，平滑肌细胞明显的丧失。 无GOM沉积。