钙通道阻滞剂对血管内皮功能的影响及其抗动脉粥样硬化作用.docVIP

钙通道阻滞剂对血管内皮功能的影响及其抗动脉粥样硬化作用 王美芹 （河北省衡水市哈励逊国际和平医院 河北衡水 053000） 关键词：钙通道阻滞剂；血管；内皮功能：粥样硬化 钙通道阻滞剂（calcium channel blockers, CCB）又称为钙拮抗剂（calcium antagonists, CA），目前广泛用于治疗心血管疾病。动脉粥样硬化atherosclerosis, AS)是心脑血管疾病的病理基础，严重危害人类健康CCB能够改善血管内皮功能及抗动脉粥样硬化，并且这一心血管保护作用独立于其降压作用之外。现对CCB对血管内皮功能的影响及其抗动脉粥样硬化作用研究进展做一综述。 1 CCB的分类 由于CCB的结构及组织选择性、 在钙通道上的结合位点、 药理效应不同而有多种不同分类方法。1987年WHO将其分为选择性和非选择性两大类。1992年国际药理联合会又将其分为三类：I类选择性作用于L-型钙通道，其又细分为四个亚类：Ia类为二氢吡啶类（如硝苯地平、氨氯地平）；Ib类即地尔硫卓类（如地尔硫卓）；Ic类为苯烷胺类（如维拉帕米Id类为粉防己碱。II 类CCB选择性作用于其他电压依赖性钙通道，又分为（1）作用于T-型钙通道者如米贝地尔；（2）作用于N-型钙通道，如：芋螺毒素；（3）作用于P-型钙通道：某些蜘蛛毒素。Ⅲ类是非选择性钙通道调节剂。目前临床广泛应用的主要为L-型钙通道阻滞剂，鉴于CCB的血管保护作用主要来自于二氢吡啶CCB，因此本文重点介绍此类药物。 2. 药理作用 Ca2+是重要的细胞内第二信使，可对心血管的功能起到多种重要影响。CCB可阻滞Ca2+进入细胞内,降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能,对心血管系统产生一系列的作用。L-型钙通道阻滞剂通过与细胞膜L型钙通道α1亚单位特异性结合，阻滞细胞外Ca2经电压依赖性L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋收缩耦联，降低阻力血管的收缩反应性。CCB具有较高的血管选择性，主要影响小动脉和毛细血管前括约肌，而对静脉平滑肌影响很小，主要减轻心脏后负荷，对前负荷影响不明显。 3. CCB的血管内皮保护作用 血管内皮细胞（Vascular endothelial cellVEC）VEC是多种心血管疾病或危险因子作用的靶器官，血管内皮功能障碍与AS、高血压、冠心病、糖尿病以及吸烟等一系列疾病或不良生活习惯的发生和发展有着密切的联系。血管内皮细胞具有重要的生理功能，且维护内皮功能的完整性对于预防心血管事件的发生有举足轻重的意义。与CCB在血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells, VSMC）上的作用不同，由于内皮细胞上没有电压依赖性钙通道表达，因而CCB不是通过阻滞内皮细胞钙离子释放和跨膜钙内流起作用。目前认为，CCB的独立于降压之外的血管内皮保护作用主要通过以下几种途径实现： 3.1 改善内皮依赖性的舒血管效应：（1）CCB通过增加血管内皮细胞NOS表达（这里主要指eNOS）及增强其生物活性、延长NO的半衰期，促进NO的合成及其生物活性的增加，从而改善血管内皮依赖性舒张功能并恢复受损内皮细胞功能。在ENCORE I研究343例冠心病患者随机分安慰剂、硝苯地平（30~60mg/d）、西立伐他汀硝苯地平西立伐他汀联合治疗6个月结果显示硝苯地平组患者内皮依赖性血管扩张能力显提高。ENCORE II454例冠心病患者，在他汀类药物治疗基础上随机分硝苯地平控释片安慰剂18~24个月硝苯地平控释片组的内皮功能显著改善（P 0.0088），且高密度脂蛋白（HDL-C）显著升高（P=0.026）。KimuraCCB阿折地平对易卒中型自发性高血压大鼠的血管内皮细胞eNOS表达；发现阿折地平可以加强脑、心脏及主动脉eNOS表达水平，进一步增加NO的表达保护血管内皮细胞。（2）ET-1水平的高表达能够收缩血管并促进血管平滑肌的增生。其还通过促进儿茶酚胺和AngⅡ的分泌，从而进一步加强其缩血管能力，加剧血管内皮功能进一步损害。Sudano等[6]研究表明，长期服用长效二氢吡啶类CCB的高血压患者，不仅可以降低血压而且还可以减弱ET-1对血管的收缩作用，从而改善血管内皮依赖性舒张功能。此外前列环素（PGI2）表达下降可以导致血管内皮依赖性舒张功能不全。 3.2 抗氧化作用：氧化应激是指机体或细胞内氧自由基的产生与消除失衡,或外源性氧化物质的过量摄入,导致活性氧(ROS)在体内或细胞内蓄积而引起的细胞毒性过程。CCB具有抗氧化作用，可保护内皮细胞免受氧自由基的损伤，对改善内皮依赖性舒张功能方面有重要作用。Yamagishi等[7]研究表明硝苯地平在各种心脏代谢紊乱中有潜在的抗氧化特性。Matsubara等[8]的研究表明,用贝尼地平预处理培养人主动