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华法林的合成宋阳摘要：本实验以4-羟基香豆素和卞叉丙酮为原料在TEBA催化下发生Michael加成合成华法林。其中，卞叉丙酮以苯甲醛和丙酮为原料进行Claisen-Schmidte缩合得到；4-羟基香豆素由邻羟基苯乙酮、碳酸二乙酯、金属钠加热回流得到。整个实验过程中，卞叉丙酮的合成由于相转移催化剂CTMAB选用不当导致产率较低，而4-羟基香豆素的合成中以乙醇洗涤产物以除去杂质时造成了大量的产物损失。文中对于造成实验产率低的原因作出了较详细的分析，并提出了一些实验过程的改良方案。关键词：华法林，卞叉丙酮，四羟基香豆素，Michael加成，Claisen-Schmidte缩合引言华法林是最常用的抗凝血药物。2008年,抗凝血药物市场为60亿美元,到2014年,这一市场将超过90亿美元。人口老龄化和心血管疾病发病率的逐渐上升,将推动这一市场的增长。血栓是血管性疾病中发病率和死亡率最高的因素之一,动脉性疾病中包括了心肌梗塞、中风等,静脉血栓栓塞(VTE)又包括深部静脉栓塞和肺动脉栓塞。静脉栓塞仅次于心肌梗塞和中风,是心脑血管疾病中致命性的第三大因素。到目前为止,华法林是惟一一个口服抗凝血药物,且是惟一一个被批准长期使用的抗凝血药物。华法林由4-羟基香豆素衍生制备,通过乙酰水杨酸法进行合成。以邻羟基苯乙酮为原料合成华法林的设计路线如下：华法林化学结构由两部分组成:4-羟基香豆素部分和4-苯基丁酮部分。由于4-羟基香豆素的3位有较强的亲核性,通过逆合成方法可知,最终的目标产物可以通过4-羟基香豆素与4-苯基丁烯酮(苄叉丙酮)发生Michael加成得到。4-苯基丁烯酮(苄叉丙酮)通过苯甲醛和丙酮两种简单化学原料进行Claisen-Schmidte缩合便可制备得到。整条合成路线通过三步反应得到最终的目标产物。实验仪器与试剂丙酮（分析纯）C3H6OFW58.08d0.7899bp56.2°C新鲜的苯甲醛C7H6OFW106.13d1.0415bp178.1°C邻羟基苯乙酮（分析纯）C8H8O2FW136.15d136.15mp2.5°Cbp218°C碳酸二乙酯（分析纯）C5H10O3 FW118.13d0.975bp126.8°C乙醚（分析纯）C4H10OFW74.12d0.7138bp34.51°C甲苯（分析纯） FW92.14d1.4967bp110.6°C无水乙醇（分析纯） FW46.07d1.361bp78.15°C5% NaOH溶液20%盐酸饱和NaCl溶液钠1:1盐酸4-羟基香豆素合成、华法林合成反应装置图卞叉丙酮合成反应装置中间体及产物参数苄叉丙酮C10H10OFW146.19d1.0377mp42°Cbp260-262°C无色或淡黄色结晶体，有香豆素气味。可燃。易溶于乙醇、苯、氯仿、乙醚，微溶于水、石油醚。4-羟基香豆素C9H6O3FW162.14mp210-216°C 白色针状结晶微溶于冷水，溶于热水、乙醇、乙醚等多种有机溶剂。华法林C19H16O4 FW 308.33 mp 162-164°C bp 356°C 不溶于水。实验过程（1）卞叉丙酮合成在100mL三颈瓶中加入3.48g（0.06mol）丙酮、5%NaOH溶液10mL与十六烷基三甲基溴化铵（CTMAB）0.75g，装好磁力搅拌器、温度计和滴液漏斗。在室温下快速搅拌（ 600r/min），由滴液漏斗慢慢滴入3.18g（0.03mol）新鲜蒸馏的苯甲醛，控制滴入速度，在25-30min内滴完，控制反应液温度不超过30°C，反应液变淡黄色，后变为橙红色（较为异常）。滴加结束后继续搅拌，在室温反应40min。此时TLC点板（层析液：石油醚/乙酸乙酯=6:1）显示原料点基本消失。反应结束后，加入1:1盐酸中和至pH 5-6，将产物倒入分液漏斗，加10mL乙醚萃取，分出有机层与无机层，无机层用乙醚10mL×3萃取。此时，除无机层与醚层，中间还形成较厚一层乳化层，加饱和食盐水欲破乳化无效，故弃去。醚层与有机层合并。将处理得到的有机溶液混合，用15ml饱和NaCl溶液洗涤1次，分液，加入无水硫酸镁干燥0.5h以上。干燥后得到的有机物旋蒸或者常压蒸馏除去乙醚，然后减压下蒸馏收集120°C/0.15kpa，产物仅0.89g，产率20.3%。（2）4-羟基香豆素合成100ml三口瓶，加入25ml甲苯、邻羟基苯乙酮5g (0.037mol)、碳酸二乙酯6.5g(0.056mol)、金属钠约2.0g(0.087mol)，混合搅拌均匀，装上回流冷凝管，升高温度使反应体系回流状态下反应。约3.5h后，TLC显示原料点已较浅且几乎不再有变化，停止反应。在瓶中倒入40ml冰水，直至瓶中固体完全溶解，不够可以补加。倒入分液漏斗中，分取水相，用水洗涤有机相，洗