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IG相关分子和催化抗体的实用价值和研究进展 10级动物生物技术（1）班：李果 抗体分子 * 抗体——生物体最奇妙的分子 ●无限的多样性（diversity) ●功能与结构的双重性 可变区——抗原结合 恒定区——生物学效应功能 ●分泌型和膜型表达 * 与抗体有关的诺贝尔奖获得者 1901 von Bering 血清治疗 1908 Ehrlich Metchnikoff 抗体生成、吞噬 1972 Edelman Poter 抗体分子结构 1977 Yalow 放射免疫测定 1984 Koler,Milstein Jerne 单克隆抗体 1987 Tonegawa Ig基因结构 * 细胞工程抗体和基因工程抗体 第一代：多克隆抗血清 第二代：细胞工程抗体 第三代：基因工程抗体 抗体技术的发展经历了三个阶段 * 细胞工程抗体——杂交瘤-单克隆抗体 * 基因工程抗体 ?通过基因重组改良抗体性能 ?通过噬菌体抗体库技术研制新的抗体 * 小分子抗体 鼠单抗人源化 基因工程改造的抗体 * 1. 杂交瘤-单克隆抗体技术诞生 2. 抗独特型治疗淋巴瘤成功 3. OKT3被批准上市 4. 单抗用于肿瘤治疗效果不佳 5. 抗内毒素单抗试用于败血性休克失败 6. 抗17-1A和ReoPro上市 7. FDA批准6个单抗上市 治疗性抗体发展历程和事件 * 抗体名称 抗体种类 靶向抗原 适应症 批准日期 OKT3 鼠单抗 CD3 移植排斥 1986 Panorex 鼠单抗 17-1A 大肠癌 1995（德国） ReoPro 人-鼠嵌合Fab 血小板受体 冠心病 1994 ⅡbⅢa Rituxan 人-鼠嵌合抗体 CD20 淋巴瘤 1997 Simulect 人-鼠嵌合抗体 CD25 移植排斥 1998 Remicade 人-鼠嵌合抗体 TNF-α 炎症性肠病、 1998 类风湿关节炎 1999 Zanapax 人源化抗体 CD25 移植排斥 1997 Herceptin 人源化抗体 HER-2 乳腺癌 1998 Synagis 人源化抗体 RSV F蛋白 RSV感染 1998 Mylotarg 人源化抗体 - CD33 淋巴瘤 2000 化疗药物交连物 Campath 人源化抗体 CD52 淋巴瘤 2001 已批准上市的治疗性单抗 * 治疗性单抗销售概况 * 国外有关抗体开发的评述 ? 正在临床试用的治疗性单抗超过上百种 ? 1998-2000年20%研制的生物药品为单抗 ? 10年后市场上的单抗将从现在的 11个→ 100个以上，预计销售额为$500亿 ? 预计到2008年7个主要市场用于肿瘤的治疗性单抗的销售额达44亿美圆 * 治疗性抗体的发展趋势 ●人源抗体制备技术已经成熟，今后将进入以人源抗体为主的时代 ●基因工程抗体逐渐从研究走向临床 ●靶向抗原的研究和选择已逐渐成为研制治疗性单抗的关键 * Reuben S等人用DT40细胞系（由鸡的B淋巴细胞瘤中获取）研究，结果表明DT40细胞中AID的缺陷将导致基因转换的缺陷，检测Vλ重排后的基因序列未发现任何一个单一的基因转换，而出现的仅有的三个单核苷酸的置换（频率为10－5）可能为PCR错配所致。而其中机制可能是因为对DNA的损害，造成DNA双链的断裂所致。在上面提到的AID-BER途径中，当AP－核酸内切酶切开磷酸二酯键，而这个切口未被BER及时修复，将在重排后的V区发生核苷酸置换即将假基因置换进入，有时是插入或删除某些核苷酸，则将导致基因转换。此种基因转换机制在鸡和兔是B细胞中Ig多样性产生的主要机制，但在人和小鼠中还未得到论证。而关于基因转换的具体机制也还未清楚阐明。  * * * .体细胞突变模式图. AI