GABAABZ受体显像剂在神经系统疾病及脑功能研究中的应用-复旦大学附属华山医院PET中心.doc

GABAA/BZ受体显像剂在神经系统疾病及脑功能研究中的应用 摘要A/BZ受体是嵌于神经细胞膜上的异质性多肽五聚体，不同的亚单位组合发挥不同的神经抑制性药理作用，如镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑等。GABAA/BZ受体PET显像剂分为拮抗剂、激动剂、反向激动剂三类，其中以拮抗剂显像剂11C-flumazenil最为成熟，在癫痫、心境障碍、植物状态、成瘾等领域应用广泛。 关键词：GABAA/BZ受体；放射性；受体显像；PET Appliction of GABAA/BZ receptor imaging for study of neuropsychiatric disorders and brain functions Wei-qi BAO, Chun Qiu, Yi-hui GUAN (PET Center , Huashan Hospital , Fudan University , Shanghai 200235 , China) [Abstract] GABAA/BZ receptors are heterogeneous polypeptide pentamers. Different subunit combinations educe different neuro-inhibitory pharmacological effects such as sedative, hypnosis, anticonvulsion, and anxiolysis. PET radioligands of GABAA/BZ receptors can be classified into 3 sorts: antagonists, agonists, and reverse agonists, of which antagonist radiotracer 11C-flumazenil is the most widely used in epilepsy, mood disorders, vegetative state, addiction and so on. [Keywords] GABAA/BZ receptors, radiotracers, receptor imaging, positron emission tomography 前言： γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统最主要的抑制性神经递质，通过GABAA/BZ受体介导苯二氮卓tomography, PET）研究GABAA/BZ受体，成功实现了无创的活体功能显像，在临床诊断、预后评估、疗效评价方面的价值无可替代。随着显像剂、影像设备、后处理技术等的日新月异，PET还将有助于神经系统功能及研制新药。 1. GABA能系统 1.1 GABA能系统 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是最主要的抑制性神经递质，在大脑浅层和小脑浦肯野细胞层含量较高，同时也存在于新纹状体GABA能中间神经元[1]。 Costa提出GABA受体模型的概念。GABA受体可分为GABAA、GABAB以及GABAC受体其中GABAA受体广泛分布于中枢神经系统，为配体门控Cl-通道，介导哺乳动物脑内大部分快速抑制性神经传递。当GABAA受体GABA结合后，激动效应使Cl-通道开放，Cl-大量进入细胞产生快速抑制性突触后电位（inhibitory postsynaptic potential，IPSP）引起膜超极化，使神经兴奋性降低。这种激动效应可由GABA、蝇蕈醇和槟榔次碱，受比库库林竞争性抑制和印防己毒素非竞争性抑制。GABAA受体还可与苯二氮卓（benzodiazepines，BZ）类药物结合，因此又被称为GABAA/BZ受体，属于中枢型苯二氮卓受体（central benzodiazepine receptor，cBZR）。BZ可促进GABA与GABAA/BZ受体结合，也通过增加Cl-通道开放频率增强GABA中枢抑制效应[2]。 GABAA/BZ受体 GABAA/BZ受体是嵌于神经细胞膜上的异质性多肽五聚体亚单位组合成，发挥药理作用。体外克隆实验证实，GABAA/BZ受体亚单位根据氨基酸序列相似程度分为8族，包括α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、θ、π和ρ1-3（部分学者将ρ受体归类于GABAC受体），们在体内分别由各自独立基因编码[3]。 目前普遍认为，多数天然亚型的五聚体GABAA/BZ受体由α亚单位、β或θ亚单位、以及γ、δ或ε亚单位以2:2:1的比例组成。借助免疫沉淀法与免疫亲和层析法，研究人员掌握了各种亚型的数量和分布信息。已知所有天然亚型中，α1βxγ2亚型所占比例最高，其次为α2βxγ2、α3βxγ2、α4βxγ2、α5βxγ2、