北京大学第一医院PekingUniversityFirstHospital肾功能.ppt

临床药理知识在临床药学中的作用 北京大学第一医院 崔一民 Cuiymzy@126.com 临床药理与临床药学概念 临床试验应用的局限性 临床试验应用的局限性 2、研究时间短 在临床研究中病人应用药物的时间一般都较短。 可能存在的问题：药品上市后病人应用药物的时间可能会大大超过临床研究用药的时间，在研究时间较短的情况下，对长期连续用药的安全预测有一定局限性。 临床试验应用的局限性 3、试验对象范围窄 处于生长发育期的青少年和老年人以及伴有严重肝、肾、心血管疾病、造血系统疾病的病人一般都不能作为上市前临床试验的主体。而药物上市后，会广泛应用于各种病人。 临床试验应用的局限性 4、用药条件控制严格 严格控制合并用药，导致上市后药物相互作用风险加大。 5、研究目的单一 不符合适应症的病人不会作为试验病例，而上市后药物的应用面则相当广泛，可能会用于其它非适应症治疗。 曲线下面积 AUC （Area under curve mg·h/L） 指血中药物从零时间起至所有原形药物排尽为止，这段时间内血药浓度－时间曲线下总面积 。 生物利用度（bioavailability, F, %） 是指非血管内给药，药物被吸收入血循环后的相对量。表示一个制剂可被机体吸收利用的程度，是评价制剂有效性的指标。 绝对生物利用度和相对生物利用度。 药物在机体内形成动态分布后，其血药浓度变化一半所需要的时间。半衰期反映药物在体内滞留时间，被机体清除的快慢。 表观分布容积 Vd （apparent volume of distribution, Vd L/kg） 表观分布容积所对应的生理介质 5 血管内分布（伊文氏兰） 10~20 血管内、细胞外液分布（菊粉） 20~30 细胞内液分布 40 全身分布（D2O） 100~200 深部组织内储存（阿奇霉素） 妊娠期妇女药代动力学 FDA对妊娠期妇女用药分类 医学上“儿童”的年龄分段 婴儿期（出生～1岁） 幼儿期（1～3岁） 学龄前期（3～6、7岁） 学龄初期（ 6、7 ～11、12岁） 学龄中期或少年期（ 11、12 ～14、15岁） 学龄晚期或青年期（ 14、15 ～17、18岁） “儿童”药代动力学特点 蛋白结合：药物与蛋白质结合能力低者效果较差，新生儿期下列药物与血清蛋白的结合能力较差：氨苄青霉素、苯巴比妥、阿托品等。 肝药酶系统：某些药物，对新生儿及早产儿易产生毒性作用。因新生儿肝脏酶系统发育未成熟，在肝内不能正常地进行代谢、解毒，如安定的半衰期成人为18小时，而早产儿为54小时。 组织分布：药物在组织内分布随年龄而异：如小婴儿脑内巴比妥类、吗啡、四环素浓度较年长儿高。 皮肤：小儿尤其是新生儿，皮肤、黏膜面积相对比成人大，皮肤角化层尚未发育完善，故无论对皮肤、滴眼及滴鼻药物的吸收量都较多，过量使用可能引致中毒。 肝功能不全患者药代动力学 药物代谢酶活性：P450酶活性将受到不同程度的影响。 药物血浆蛋白结合：白蛋白和?－酸性糖蛋白合成减少，血浆蛋白结合率下降，游离药物浓度升高，作用增强。 胆排泄：胆管闭塞症对胆汁排泄的影响。 老年人患者药代动力学 吸收：胃液分泌机能下降，pH上升，消化道运动降低，血流量下降。 分布：药物血浆蛋白减少，游离药物浓度升高；脂肪比例上升，体重下降，水分下降。 代谢：P450酶活性下降，t1/2延长。 排泄：肾血流量减少，肾小球滤过率下降；肾小管分泌能力下降， t1/2延长。 肾脏功能 排泄水分、代谢产物、废物，保留有用物质 调节水分和渗透压 调节电解质及酸碱平衡 制造某些重要的生理活性物质 肾功能减退 肾功能减退对抗菌药物体内药代过程的影响 吸收: 严重肾损时,抗菌药的吸收过程受影响 分布: 药物在体内的分布发生改变 代谢: 代谢产物可在体内积累 消除: 排泄减少,导致血药浓度升高 对吸收过程影响 肾衰时抗菌药的吸收速率降低，吸收程度减慢，主要是患者全身情况差，口服、肌肉注射吸收都减少，所以应静脉给药。 对分布过程影响 药物的分布容积（Vd）在肾功能减退时，因多种原因影响而发生变化。 如水肿、脱水、血浆蛋白的降低、药物与蛋白结合减少，游离部分增加，分布容积增大，最终血药浓度值比正常肾功能值略低。 对药物代谢的影响 药物经肾小球分泌或肝脏代谢后，大多数极性升高，成为易溶的代谢物经肾排泄。 肾功能减退时，其代谢产物可在体内积累，由于生化转换的结果，使药物的抗菌效果或降低，