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结核病免疫治疗研究要注意的关键问题 江西省胸科医院 雷建平 对当前结核病免疫学研究状态的评价 一些研究不知道应当针对哪个环节入手。 不知道抗结核保护性免疫的关键细胞因子。 不知道抗结核保护性免疫的关键途径。 以短期效应代替远期效果。 需要明确几个问题 一、结核病治疗失败或治愈后复发的免疫学原因 （一）结核菌逃避宿主免疫杀灭机制。 （二）靶细胞和持留菌的存在。 靶细胞没有免疫活性， 凋亡被抑制， 成为保护结核菌生存的堡垒。 二、免疫治疗的主要目标是针对靶细胞、消灭持留菌 三、结核病特异性免疫识别途径特殊性 1. 结核分枝杆菌是兼性胞内寄生菌. 2. 抗原识别有两条主要途径 CD4+细胞识别Ag-MHCⅡ-TCR 途径 CD8+细胞识别Ag-MHCⅠ-TCR 途径 3. CD4+细胞识别抗原后启动Th1型免疫途径(增强巨噬细胞的吞噬和杀菌能力), CD8+细胞识别靶抗原后启动针对靶细胞的免疫途径。 所以清除靶细胞和持留菌的关键是CD8途径. 四、杀灭结核菌的关键细胞因子 1、INF-α/β，TNF，IL-1，IL-6等是天然免疫相关的效应因子。 2、IL-2，IL-4，TGF-β，IL-9，IL-10，IL-12等是与淋巴细胞活化、生长、分化相关的调节因子。 3、IFN-γ，LT，MIF等是炎症反应的激活因子。 4、IL-3，GM-CSF，IL-7等是与未成熟免疫细胞生长、分化相关的刺激因子。 以上细胞因子都不具有直接杀灭结核菌的作用。 5、能直接杀灭结核菌的细胞因子是颗粒溶素。 五、针对靶细胞最有效的细胞毒途径 细胞毒途径有三种。 1、促进靶细胞凋亡：穿孔素-颗粒酶途径。 2、促进靶细胞溶解：独立穿孔素途径、独立颗粒溶素途径。 3、穿孔素-颗粒溶素途径：颗粒溶素在穿孔素的引导下进入靶细胞，直接杀灭靶细胞内的结核菌。 第3条途径是最有效的途径。@(中华结核和呼吸杂志2008，31（11）：836-840 ) 六、卡介苗是良好的免疫预防剂，也是有效的免疫治疗剂 1、卡介苗免疫后穿孔素表达增强，能预防结核菌毒力株攻击后发病。 2、卡介苗也是一种有效的免疫治疗剂，但必须在有效化疗一个月之后使用才安全有效。（中华预防医学杂志2008，42(2):86-89 ）@ 结 束 语 1、免疫治疗研究方向要走出误区。要针对靶细胞和持留菌。 2、穿孔素表达是抗结核保护性免疫的重要标致。 3、寻找针对靶细胞和持留菌的基因疫苗是我们的长远目标，在基因疫苗未取得肯定结果之前，可使用卡介苗作免疫治疗。 谢谢参与！ Thanks！ 是否加用BCG免疫治疗，两组近期细菌学疗效比较没有统计学意义 是否加用BCG免疫治疗，两组近期影像学疗效比较没有统计学意义 BCG免疫治疗减少耐多药结核病形成（全疗程观察并完成5年随访）@ 结核病鼠穿孔素表达不升高 （1）CD4+、CD8+、DP T细胞均能不同程度地表达PFN、GzmB、IFN-γ、IL-2。表达PFN、GzmB以CD8+ T细胞占优势，表达IFN-γ、IL-2以CD4+ T细胞占优势。（2）两组间表达PFN的T细胞差别不明显，但结核病组表达GzmB的各个T细胞亚群计数和CD3+ %、CD8+% 、DP%高于对照组 (t值为－3.72~4.13，均P＜0.05)。（3）结核病组表达IFN-γ的CD3+、CD4+ T细胞计数高于对照组；但结核病组表达IL-2 的CD8+、DP T淋巴细胞计数和CD3+%、CD4+%、CD8+%、DP%均低于对照组（t值为2.62~3.46，均P＜0.05）。 小鼠在BCG免疫3个月后，受到致病量结核菌攻击时不会发病，穿孔素表达升高有统计学意义。@ BCG组表达PFN的CD8+ 细胞计数比对照组升高差异有统计学意义（t=2.4162，P=0.0220）。其他参数比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 获得BCG免疫后受到致病量结核分枝杆菌攻击组表达PFN的CD3+ 细胞计数、CD8+ 细胞计数、DP细胞计数及DP细胞占淋巴细胞百分率均高于BCG组而CD4+/CD8+比值低于BCG组差异均有统计学意义（t=4.6503，P=0.0001；t′=-3.2372，P＜0.05；t′=-3.8148，P＜0.05；t=2.0580，P=0.0484；t=3.4872，P=0.0015）。其他参数与BCG组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 获得BCG免疫后受到致病量结核分枝杆菌攻击组与对照组相比，则表现为表达PFN的CD3+ 细胞计数、CD3+ 细胞百分率、CD8+ 细胞计数、CD8+ 细胞百分率、DP细胞计数升高差异有统计学意义而CD4+/CD8+比值低于对照组差异均有统计学意义（t=