小细胞肺癌的诊治共识（PPT).ppt.ppt

Src 激酶为非受体酪氨酸激酶家族，调节多种信号包括细胞表面分子、生长因子、结合素类和G 蛋白耦联受体。在SCLC 和NSCLC 的细胞株中均能检测到c-Src 的表 达。Dasatinib 是一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制包括c-Src 在内的多种激酶，在临床前的研究中靶向c-Src 引起细胞增殖的下降。最近一项Dasatinib 治疗敏感型复发的SCLC 的Ⅱ期临床试验正在进行中。AZD0530 是c-Src 和c-Abl 的双重抑制剂，广泛期小细胞肺癌4 周期标准化疗后应用AZD0530 的Ⅱ期临床试验正在进行中。 * Hedgehog（Hh） 通路是调控动物发育的一系列信号串联。Hh 信号在胚胎形成时期最为活跃，然而，在成体组织和器官的细胞中Hh 通路的异常激活将会引起各种疾病和肿瘤。SCLC 过表达Sonic Hh 配体，体内的SCLC 肿瘤细胞可能通过Hh 信号通路的作用而作为肿瘤干细胞存在。GDC-0449 是一种口服的Hh 通路的合成抑制物，在Ⅰ期试验中，已建立了最大耐受剂量，Ⅱ期临床试验正在计划中。 * 人类SCLC 的Bcl-2 表达80%。临床前的研究显示抑制Bcl-2 能增加小细胞肺癌细胞株和异种移植瘤的化疗敏感性，但是Bcl-2 反义寡核苷酸Oblimersen 与化疗联合应用的临床试验显示未能提高缓解率和生存，所以目前对于反义化合物是否能够真正的下调Bcl-2 尚存疑问。目前至少有3 种Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括obatoclax、AT-101 和ABT-263。ABT-263 是一种新型的BH3 模仿物，和BH3 结构域有高亲和性，可抑制多种Bcl-2 抗凋亡蛋白。在Ⅰ期临床试验显示单药ABT-263 耐受良好，对复治的小细胞癌和其他神经内分泌癌具有活性。在2010 年的ASCO 年会上公布了一项ABT-263 治疗复发小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验，初步的结果显示，ABT-263 的安全性可接受，但疗效尚在观察中。 * 目前正在研究的药物还包括小细胞肺癌高表达的蛋白抑制剂，如胰岛素样生长因子受体抑制剂。微小核糖核酸病毒（Seneca Valley Virus-001） 是一种溶瘤病毒可选择性靶向神经内分泌细胞，目前正在进行Ⅰ期临床试验。DNA 的甲基化和组蛋白去乙酰化可能与小细胞肺癌的疾病进展相关，组蛋白去乙酰化抑制剂联合标准治疗的临床试验即将启动。 * 六、 小细胞肺癌疗效预测生物标志物的研究 虽然各种新型化疗药物的不断探索和应用，但并没有明显改善小细胞肺癌的预后，说明无选择性将一种治疗方案应用于群体患者的局限性。一些研究表明非小细胞肺癌ERCC1、RRM1、Topo2α、TS 的表达有可能预测化疗疗效，小细胞肺癌是否也存在潜在的预测疗效及判定预后的分子标志物，目前有多项研究探讨了这些分子标志物在SCLC 疗效预测及判定预后的价值。 * Paolo Ceppi 等的一项研究探讨了应用EP 方案的SCLC患者ERCC1、RRM1 以及Topo2α mRNA 的表达是否可作为疗效及生存预测因子的研究。单变量分析结果显示，ERCC1呼吸系统肿瘤低表达的局限期小细胞肺癌患者有显著生存获益（中位生存期为14.9 个月vs 9.9 个月，P=0.012），而RRM1 和Topo2α的表达水平与生存无关，Topo2α低表达患者缓解率较高。多变量分析显示ERCC1 是局限期SCLC 患者生存的独立预测因子。在广泛期SCLC 中，没有发现ERCC1、RRM1 和Topo2α有预测及判定预后作用，研究者认为ERCC1、Topo2α可作为局限期SCLC 患者预测疗效及判定预后的候选标志物，但需进一步前瞻性研究验证。 * 在另一项研究中，应用RT-PCR 的方法检测小细胞肺癌胸苷酸合成酶（TS） 的mRNA 表达水平明显高于非小细胞肺癌，这与培美曲塞治疗小细胞肺癌临床试验的阴性结果相吻合。但也有研究表明，应用免疫荧光定量自动技术检测法（AQUA） TS 评分较低，而RRM1 和Topo2α的评分较高，说明尚需标准化的检测方法来确定小细胞肺癌分子标志物的表达。目前小细胞肺癌疗效预测及预后的生物标志物尚不明确，需进一步开展广泛的基因分析寻找更多有效的分子标志物来指导临床治疗。 * 七、 展 望 近二十年来，虽然新的药物、方案和治疗模式不断被探索，但EP 方案作为小细胞肺癌标准的一线方案仍然没有被取代，靶向治疗也没有获得突破性进展。令人关注的是西方国家已通过控烟降低了小细胞肺癌的发生率，我们也许能从中得到启示。新型化疗药物和靶向药物仍不