缺血神经保护(王拥军).ppt

缺血性卒中的脑保护治疗 王拥军 首都医科大学附属北京天坛医院 内容 神经保护治疗的概念 神经保护剂的现状 从失败到睿智 自由基清除剂 神经保护剂的分层用药 神经保护剂的联合用药 内容 神经保护治疗的概念 神经保护剂的现状 从失败到睿智 自由基清除剂 神经保护剂的分层用药 神经保护剂的联合用药 急性缺血性卒中 — 局部缺血 急性缺血性卒中 缺血核心和半暗带 缺血性卒中的病理生理 生物化学级链反应 神经保护可以改善临床预后 神经保护和神经恢复 神经保护剂的作用 神经保护市场 缺血细胞死亡的机制 内容 神经保护治疗的概念 神经保护剂的现状 从失败到睿智 自由基清除剂 神经保护剂的分层用药 神经保护剂的联合用药 神经保护应用的范围 神经外科 心脏外科 Beating heart 心脏骤停 颈动脉治疗 创伤 卒中（缺血性和出血性） 潜在治疗 缩短缺血时间 减少细胞内钙离子浓度 减少细胞内钠离子浓度 阻断谷氨酸作用Block effects of glutamate 抑制自由基Trap free radicals 抑制PARP活性 阻断caspase活性 阻断白细胞黏附 改变细胞膜流动性 降低组织温度 神经保护剂:夭折的婴儿 动物实验有效 临床试验无效 卒中神经保护治疗是否是基础科学工作者编织的梦？Is Neuroprotective Stroke Therapy Just a Fanasy Invented by Basic Scientists? 缺血神经保护剂：路在何方？ New Pharmacological agents ‘Cocktail’ approach Ubiquitin-Proteasome Complex Ubiquitin-Proteasome Complex Ubiquitin-Proteasome Complex Following 15 min global cerebral ischemia, protein aggregates are ubiquitin labeled 血管保护治疗 New discovery compounds 内容 神经保护治疗的概念 神经保护剂的现状 从失败到睿智 自由基清除剂 神经保护剂的分层用药 神经保护剂的联合用药 神经保护剂的误区(Pitfalls) 临床前研究的时窗极短，而临床研究的时窗较长 临床前治疗靶区是半暗带，而临床试验则不是 临床前治疗偏向对灰质的保护，而临床不针对特定的临床定位 尚不清楚确切疗程 临床前研究疗效判定主要依据梗死面积，而临床主要依据行为学 临床前主要依据早期预后，而临床是远期评价 卒中模型为同质性,而人类卒中为异质性 预后测量方法比实际疗效更重要 用小规模试验回答大规模试验要回答的问题 内容 神经保护治疗的概念 神经保护剂的现状 从失败到睿智 自由基清除剂 神经保护剂的分层用药 神经保护剂的联合用药 Oxygen Metabolism 缺血半暗带超氧化物(自由基)增加(n=18) 钙超载导致自由基产生 促氧化酶1: 一氧化氮合成酶 环氧化酶, 腺嘌呤脱氢酶，腺嘌呤氧化酶，NADPH氧化酶 髓过氧化酶和单氨氧化酶 自由基可以损害细胞和DNA 自由基损伤线粒体 缺血/再灌注使自由基产生增加 NXY-059Disodium 4- [ (tert-butylimino) methyl ] benzene-1,3-disulfonate N-oxide Traps free radicals Meets STAIR criteria for neuroprotectant efficacy in rodent and primate in both transient and permanent modes of acute ischaemic stroke reduces infarct size and preserves brain function Well tolerated in humans target plasma concentration of 260 μM exceeds effective levels in animal models SAINT I outcomes mRS Subgroup interactions with primary endpoint not significant Treatment-time p=0.92 Treatment-age p=0.62 Treatment-severity p=0.72 Treatment-alteplase p=0.93 Treatment-diabetes p=0.98 Treatment-glucose p=0.27 etc SAI