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药品杂质检查研究要求探讨 杨仲元 （广州市药品检验所） 2011年3月19日（上海） gzzyyang@ 一 前言 药品杂质控制是药品研究、生产、经营、使用中的重要问题 新版GMP有约30条提到防止污染或交叉污染 ICH有关指导原则: Q3A原料药中的杂质;Q3B制剂中的杂质 药品审评中心的”化学药物杂质研究技术指导原则” 前言 各国药典关于杂质分析的通则附录 如: 中国药典指导性附录“药品杂质分析指导原则”； 美国药典通则1086IMPURITIES IN DRUG SUBSTANCES AND DRUG PRODUCTS 原料药和药物制剂中的杂质 药典的凡例对杂质有原则性的阐述，如中国药典和美国药典的凡例 凡例中关于杂质的叙述 中国药典2010年版凡例十七条规定：检查项下包括反映药品的安全性与有效性的试验方法和限度、均一性与纯度等制备工艺等内容；对于规定中的各种杂质检查项目，系指该药品在按既定工艺进行生产和正常贮存过程中可能含有或产生并需要控制的杂质（如残留溶剂、有关物质等）；改变工艺时需另考虑增修订有关项目。 中国药典指导性附录关于杂质的说明 药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或经稳定性试验确证的在贮存过程中产生的降解产物。药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。 中国药典指导性附录关于杂质的说明 药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并因由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，采用非药典分析方法予以检测。 二 杂质的类别 ICH及有关指导原则以化学类别分类 无机杂质（Inorganic impurities) 有机杂质 ( Organic impurities) 残留溶剂 (Residual solvent) USP 最新版正文格式改进，无机杂质和有机杂质作为正文检验项目的标题 以丙氨酸为例，正文项目有 定义DEFINITION 鉴别IDENTIFICATION 含量测定ASSAY 杂质（检查）IMPURITIES，包括无机杂质和有机杂质 特定检查SPECIFIC TESTS 杂质类别 有机杂质为原料药生产过程或贮存过程中带来。有机杂质有经鉴定的和未经鉴定的，挥发性或非挥发性的。有机杂质包括下列几种： 起始原料 副产物 中间体 降解产物 试剂、配位体和催化剂 几何异构体和立体异构体 无机杂质为生产过程中带来。一般为已知并经鉴定的。无机杂质包括下列几种： 试剂、配位体和催化剂 重金属或其他残留金属 无机盐 其他物质（如滤材，活性碳） 残留溶剂为原料药合成中制备溶液或混悬液作为介质的有机物液体。一般，残留溶剂的毒性已知，容易选择检查项目（见通则467残留溶剂检查法）。 中国药典2010凡例：“对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项检查的各品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录 “残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的限度要求。 中国药典指导性附录关于杂质分类叙述 按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。按结构关系，杂质又可分为：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。 中国药典指导性附录关于杂质分类叙述 按其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质，而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质。由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项目名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准工作手册》的要求进行规范。 各类杂质的定义 杂质定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质 USP对各类杂质的定义可供参考： 共存组分（Concomitant Components ）— 共存组分为许多原料药的特性，在药典中不当作杂质。 本药典对共存组分规定含量限度、或限度范围、或组分确定的混合物。共存组分例如：几何异构体和光学异构体（或外消旋体），以及多组分抗生素。任何共存组分，只要其具有显著的异常生物作用，则不作为共存组分，而作为毒性杂质。 降解产物（Degradation Product）— 由化学变化产生的杂质，如从原料药生产中带来，或药物制剂贮存中受光、温度、酸度、水分的作用