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阿片样镇痛药Opioid Analgesics 羟甲芬太尼（Ohmefentanyl） 我国研究发现的强效镇痛药。在Fentanyl结构中哌啶环的3位引入甲基后，再在苯乙基侧链上引入羟基得到羟甲芬太尼活性为Morphine的6000余倍。分子中有三个手性中心，(+)-(3R,4S,2?S)-异构体的镇痛活性约为Morphine的13000倍。 Ohmefentanyl是研究镇痛机理和药物－受体相互作用的工具药物。 Pethidine Hydrochloride的合成 Fentanyl为?受体纯激动剂，由于它的高亲酯性， 有利于快速转运，通过血脑屏障到达中枢神经系统， 因此作用发生快，镇痛作用 为Morphine的80～100倍，持续时间短。 脑啡肽在体内很不稳定，即使脑内给药其镇痛作用仍很 微弱，且有成瘾性，不能用于临床。 这是由于在体内脑啡肽易被多种非特异性金属肽酶 （Metallopeptidases）快速水解， 半衰期很短。 内源性阿片肽类构效关系 内源性阿片样肽类有以下共同特点： ①所有内源性阿片样肽类的前5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或甲硫氨酸脑啡肽相同。 ②所有内源性阿片样肽类第一个氨基酸均为酪氨酸，而且是活性必需的氨基酸，去除酪氨酸的酚性羟基或碱性氨基将失去活性。酪氨酸游离氨基上的氢被甲基或烯丙基取代，可得到激动剂或拮抗剂，但必需维持它的碱性特征。阿片样肽结构中第1个氨基酸酪氨酸部分与吗啡结构中的对羟基苯乙胺结构是相似的。 ③脑啡肽结构中另一个重要的结构部分是第4个氨基酸苯丙氨酸部分的苯基，去除苯基或改变它与第1个氨基酸酪氨酸的距离，将使活性消失。 ④用非天然的D-氨基酸取代阿片样肽结构中的天然L-氨基酸，例如用D-Ala取代Gly2可以有效的防止非特异性氨肽酶对肽键的水解作用，在Phe4的N-上引入甲基也可以减慢肽酶的作用，将末端的羧基转变为醇或酰胺可保护其不受羧肽酶的作用，这些改变可使新的肽的阿片样作用增强。 ⑤脑啡肽存在分子内氢键，脑啡肽是一个柔性分子，其构象决定于分子周围的环境，它可以用不同的构象与不同的阿片受体和受体亚型相结合。 * * 3,6两个羟基酯化，其二乙酸酯识海洛因(Heroin),镇痛作用强于吗啡 3位羟基变成甲氧基是可代因，镇痛作用是吗啡的十分之一， 主要用作镇咳药 D C A B pseudomorphine 伪吗啡 （甲基） （甲基） Hydromorphone Oxymorphone A B C D A B 与Morphine化学结构的区别为去掉了C-4和C-5 间的醚键（除掉了E环），结构中B/C环呈顺式； C/D环呈反式，与Morphine的立体结构相同 镇痛作用约为Morphine的10倍 苯环与甲基的位置关系 Alfentanil和Sufentanil作用发生快， 持续时间短，临床上通常用于辅助麻醉 Pethidine与单胺氧化酶（MAO）抑制剂 有严重的药理相互作用，不能同时使用