The Biology of Cancer Class 2Tumor Viruses课件.pptVIP

* 为了研究肿瘤病毒的致瘤基因的起源及功能，在1974年，当时加州San Francisco大学有Michael Bishop 和Harold Varmus共同领导的实验室着手制备了Src 基因专一性的DNA探针。然后 Src基因专一性的DNA探针被用于与 RSV病毒感染过的细胞DNA杂交以跟踪RSV病毒感染细胞后的Src基因的行为和去向。当然，他们也没有忘记以 未被病毒感染的细胞的DNA做对照。 他们预期未被病毒感染的细胞基因组中没有Src 相关基因， 而RSV病毒感染后， Src基因将很容易被检测出来。 然而， 实验结果使他们大出意外， Src基因不仅在 RSV病毒感染细胞的基因组中， 而且未被病毒感染的细胞基因组中也检测到了Src基因。 * 他们的实验结果也不能用实验细胞被病毒污染的理由来解释，因为他们在与鸡相近的其他禽类，甚至哺乳动物的细胞中都检测到了Src 基因的同源基因。而且，进化关系与鸡的的距离越远，其同源基因与RSV Src cDNA杂交的信号就越弱。 * 正常动物的基因组存在一个高度保守的src基因， 因为其位于细胞基因组内， 被称为c- src (即细胞src基因)。 c-src是一个正常细胞的基因， 他的作用与细胞的行为和个体的正常发育相匹配。 而RSV病毒基因组携带的 src基因则被称为v-src， v-src 是一个非常强的致癌基因， 能将一个正常细胞转化成一个肿瘤细胞。 c-src和v-src是两个基因非常相近的基因。 那么c-src和v-src 在进化上是什么关系呢？ c-src在细胞生命中的正常作用与v-src 的致癌作用有什么关联呢？ * 因此，有人提出了 v-src是被RNA病毒从细胞基因组绑架来的假说。该假说认为RSV病毒的祖先并不携带有src 基因。 可能是ALV病毒感染鸡细胞通过反转录将 双链的DNA原病毒整合到宿主细胞的染色体DNA上 c-src基因的上游 ， ALV原病毒 在复制其基因组时将 ALV原病毒 和 c-src基因 一起拷贝成了一个杂和RNA分子，然后通过RNA剪接去掉了c-src基因的内含子， 最后包装成了一个我们现在称为RSV的病毒。 随后这个在RSV病毒基因组的src基因通过突变成为一个能转化细胞的强致癌基因。因为位于细胞基因组中的 c-src基因其本身的作用与细胞的行为和个体的正常发育相匹配， c-src基因 的正常表达并没有致癌作用。他只是一个致癌基因的前体，因此， 这个位于细胞基因组中的c-src有称为原癌基因， proto-oncogene. * 既然反转录病毒能够激活原癌基因，使其成为一个 强致癌基因， 那么即使不改变原癌基因在染色体上的位置，其他基因突变机制也可能将原癌基因激活成为一个癌基因 。也许正常细胞的基因组内包含着有待发掘的诱导肿瘤的信息。 RSV病毒的转化细胞 的作用完全以来于v-src一个基因的事实表明单个致癌基因就可以诱发细胞在形态，代谢和生长行为方面的许多变化，同时也暗示着也许只需少量几个基因旧能将一个正常细胞转化成一个致瘤细胞。 除了RSV病毒外， 也有一些其他类似的，在体外能转化感染细胞在体内能诱导肿瘤的反转录病毒， 而 RSV病毒和其携带的v-src基因也许代表了其他类似的反转录病毒的生物学行为的一种模型。 也即， 其他具有转化能力的反转录病毒也许获得了与src基因无关的细胞基因。 也许其他细胞原癌基因正隐藏在细胞基因组内等待着某个反转录病毒路过时将其带出来并激活成致癌基因。 * 除了在20世纪初，Peyton Rous发现了第一个反转录肿瘤病毒, RSV。在50年代及60年代又相继在鸡以及哺乳动物发现了一系列反转录肿瘤病毒。因为多种不同的病毒诱发多种不同的肿瘤， 并且受发现c-src 原癌基因的启发，推测这些不同的 反转录肿瘤病毒可能从宿主细胞截取了不同的原癌基因。因此在发现了 v-src 和c-src的一年内， 世界多个实验室开始了一场寻找反转录肿瘤病毒携带的潜在致癌基因的竞赛。 这一方法共发现了30多个不同的哺乳动物原癌基因 。特别想要指出的是：MC29病毒和RSV是从同一个鸟类病毒的后代，只不过MC29病毒和RSV从细胞基因组截取了不同的细胞基因， myc和Src。而小鼠的Harvey sarcoma病毒和Kirsten sarcoma病毒则是一个小鼠白血病病毒从从细胞基因组截取了两个不同的Ras基因的后代。 * 通过前面讨论我们知道了反转录肿瘤病毒都是由无转化能力的反转录病毒从被其感染细胞的基因组截取了一个原癌基因后形成的。事实上，这些所谓的无转化能力的反转录病毒，如ALV和MLV,也能在动物体内诱导肿瘤的形成。 但是这些无转化能力的反转录病毒诱导肿瘤的形成所需要的时间比较长，从病毒感染动物到肿瘤形成