第二章基于细胞信号转导途径药物设计.pptVIP

促进Ca2+进入细胞质的药物 目前除发现抗菌药物A23187具有Ca2+载体性质外，还设计合成了一系列离子载体多环化合物，它们均具有多氧原子排成一定空间骨架的分子，这种骨架由于其空间大小和极性离子吸引力，选择性地将一定的阳离子包裹起来，借助于外周的非极性，可使离子透过类脂物质的细胞膜。 已经药理试验的Ca2+载体如X-537A由于促进Ca2+进入心肌细胞，可增加心排血量，具有强心作用，也可用于某些金属中毒的急救。 三、调节激酶系统的药物设计 1. 糖原合成激酶-3（GSK-3）抑制剂 GSK-3最早被发现是由胰岛素控制的影响糖原合成磷酸化的激酶。它在人体大脑内广泛分布，其失调会导致微管蛋白tau的高度磷酸化。磷酸化的tau蛋白组合成为配对的螺旋纤维（PHFs），最终形成和阿尔茨海默病密切相关的NFTs。因此，通过抑制糖原合成激酶3，可以有效地从病因方面治疗阿尔茨海默病，成为最近研究的一大热点。 2. 蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂 PTK是一组酶系，催化ATP的磷酸基转移到蛋白质底物酪氨酸残基的酚羟基上的反应，对调节细胞增殖起到重要作用。通过对PTK的抑制将有效地抑制细胞的增殖，对肿瘤细胞有较大特异性的化合物将很有希望成为新的抗肿瘤药物。 黄酮类：槲皮素（quercetin）和染料木素 （genistein）等天然黄酮和异黄酮类化合物对ATP有相对较弱的非选择性竞争性，能竞争性地抑制以ATP、GTP为磷酸供体的酪蛋白的磷酸化，对酪氨酸蛋白激酶活性具有抑制作用。但是它们对酶的选择性差，还可以抑制蛋白激酶A、蛋白激酶C和磷酸化激酶等，具有较大的毒副作用。 甲磺酸伊马替尼（STI571，格列卫）是一种信号传导通路的抑制剂，能有非常有效地抑制酪氨酸激酶Bcr-Abl的活性，对于治疗慢性粒细胞白血病（慢性髓性白血病）有效，被FDA批准上市，成为抗肿瘤药物领域的一个亮点。 第三节 基于调节第三信使的药物设计 第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。 核受体（nuclear receptors，NRs）是位于细胞核内或与相应配体结合后由胞质转到细胞核内的一大类结构类似的蛋白质构成的一个超家族。 一、维甲酸受体和类维甲酸受体配基的药物设计 9-顺式维甲酸是维生素A的衍生物，是维甲酸受体（RXR）第一个发现的维甲酸受体（RXR）的配体。进一步发现植烷酸、二十二碳六烯酸（DHA）等RXR的激动剂。天然的RAR、RXR激动剂全反式维甲酸（ATRA） 、13-顺式维甲酸（13-cis-RA）、9-顺式维甲酸等已被开发成治疗皮肤癌的药物。 Ligand医药公司在对TINPB系列化合物充分研究的基础上，合成全新的targretin（贝沙罗汀），已经作为治疗银屑病、卡波西肉瘤和皮肤T细胞性淋巴瘤的药物获准上市。 二、过氧化物酶体增殖因子激活受体（PPAR）配体的药物设计 PPARγ配体结构的共同特征是包含一个极性头和一个疏水的尾。许多外源性多不饱和脂肪酸（PUFA）、脂肪酸及其代谢物产物都是PPAR的天然激活剂，其中多不饱和脂肪酸与PPAR的亲和能力最强。 噻唑烷二酮类降血糖药物（TZD）如曲格列酮（troglitazone）、吡格列酮（piogliazone）、罗格列酮（rosiglitazone）为PPARγ的有效和选择性激活剂，并直接结合到PPARγ受体。 三、维生素D受体配体的药物设计 维生素D受体（VDR）分布于30多种类型的细胞（如肠、骨、肾、免疫系统等）中，1α，5-（OH）2-维生素D3是VDR的天然激动剂。 在新药开发上，VDR已经成为抗癌、治疗银屑病等许多疾病的新靶点。 【思考题】 1. 细胞信号传导的要素有哪些？ 2. 细胞膜受体如何联系胞内外的信号分子？ 3. 分析信号分子之间的级联反应。 4. 阐述基于细胞内信号转导的药物设计的最新进展。 5. 基于类固醇受体配体的药物设计的原理是什么？ * 细胞间信号分子的产生与释放： 信号产生主要有三大系统来完成，即神经系统、内分泌系统、免疫系统。 信号分子的灭活与消除： 酶分解和代谢、神经递质转运体、离子转运体。 三、细胞的信号接收系统 （D）胞质受体和核受体 四、细胞内信号转导系统 在细胞内传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信息物质，主要包括第二信使、第三信使、信号转导蛋白或酶。外界刺激（如激素）被细胞表面受体接收后，通过膜上的受体蛋白偶联激活同样处于膜上的酶或离子通道，产生第二信使（胞内信使），才能完成跨膜信号转换，最终导致细胞反应。 第二信使主要包括环腺苷酸（cAMP）和环鸟苷酸（cGMP）、钙离子、1，4，5-三磷酸肌醇、甘油二酯、神经酰胺、花生四烯酸、一氧化氮等。 1. 胞内信使cAMP和cGMP cAMP介导