抗肺结核药物临床试验技术指导原则网上征求意见稿.DOC

指导原则编号: 【 】 抗肺结核药物临床试验技术指导原则 二○一七年八月 目录 一、 概述 4 （一） 抗肺结核药物的应用与研究现状 4 （二） 抗肺结核药物的临床试验 5 （三） 本指导原则的目的及应用范围 5 二、 临床试验基础 6 （一） 非临床研究 6 1. 安全性研究 6 2. 药理学及药代动力学研究 6 3. 研究药物的质量 7 （二） 非临床（临床前）药效学研究 7 1. 体外抗菌活性 7 2. 体内动物模型 9 （三） 非临床安全性研究考虑 10 三、 临床试验基本原则 11 （一） 受试者保护 11 1. 执行相关法律法规 11 2. 应具备的安全性基础 11 （二） 耐受性试验 12 （三） 药代动力学试验 12 （四） 药代动力学/药效学(PK/PD)研究 14 （五） 药物相互作用 15 （六） 探索性及确证性临床试验 15 1. 探索性临床试验 15 (1) 早期探索性研究 15 (2) 试验人群 17 (3) 疗效的考虑 17 (4) 安全性考虑 17 2. 确证性临床试验 18 (1) 试验设计 18 (2) 试验人群选择 19 (3) 患者入选和排除标准 20 (4) 随机化、分层和设盲 21 (5) 剂量选择 22 (6) 对照药选择 22 (7) 疗效终点 22 (8) 临床试验过程及评估时间 24 (9) 统计学考虑 25 （七） 说明书的考虑 26 四、 名词解释 27 五、 参考文献 28 概述 抗肺结核药物的应用与研究现状 肺结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性呼吸道传染病，是全球重大的公共卫生问题，每年全球新出现约一千万肺结核病例，其中近一百五十万的患者因结核病（Tuberculosis, TB）而死亡。中国是全球结核病病例数最多的国家之一，约占全球总数的10%。由于缺乏早期快速诊断手段及新的治疗药物，结核病特别是耐药结核病引起的病死率较高，对全球控制结核病构成巨大挑战。因此，在结核病治疗中，我们需要快速起效的治疗TB药物和简便、有效的治疗方案，特别是需要开发出对耐多药（Multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）和广泛耐药（Extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB）结核分枝杆菌有效的抗结核药物。 多药组合的化学治疗方案是人类控制结核病的主要手段。目前，全世界治疗结核病的一线药物大多仍然依赖于少数几个四五十年前上市的药物，而二线药物往往价格较贵且相对一线药物效果不甚理想，疗程长、疗效差、且不良反应严重。结核病治疗存在诸多问题：首先是疗程太长而且十分复杂，对药物敏感的结核病患者需要接受四药联合治疗方案，疗程达6～9个月，每天服药多达13粒。耐多药或广泛耐药结核病患者需在18～30个月内服用7种以上药物，治疗失败率高、药物毒性大，且50%左右的MDR和XDR肺结核患者不能治愈，他们会持续地传播耐多药肺结核；其次，治疗不规范往往会产生耐药性结核，给治疗带来更大困难，且治疗费用比普通结核病要高出千倍。另外，现有标准结核病治疗方案与一些常见的用于治疗艾滋病的抗逆转录病毒疗法不兼容。然而结核病却是导致HIV患者死亡的首要原因，而且HIV患者感染活动性结核病的风险越来越高。最后，根除结核病的主要挑战之一是潜伏性结核感染（Latent tuberculosis infection, LTBI）的存在，治疗LTBI的主要问题是疗程漫长和重大安全性问题。抗结核新药的研发迫切需要。 抗结核药物的研发难度大，且结核病的治疗需要多种药物组合，这为新药研发增加了额外的困难。另外，抗结核药物的临床研发周期长，一般临床试验要在治疗结束后的2年中观察复发率。同时，对结核分枝杆菌的生物学本质认识有限，也限制着结核病治疗策略的发展。所以研发新型抗结核药物是一项极具挑战性的任务，尽管也取得了一些进展，但在这些临床研发计划中属于真正创新的化合物或具有新型作用机制的药物相对较少。 抗肺结核药物的临床试验 抗肺结核药物的临床试验应遵循药物研究和研发的基本规律，遵循GCP的相关要求，通过进行临床药理学研究、探索性临床试验及确证性临床试验，最终提高对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的获益/风险关系的认识，发现少见不良反应，并为完善给药方案提供临床依据。 抗结核药物的临床试验在评价临床疗效的同时还需评价细菌学疗效，同时也要注重药物在人体内的药代动力学过程，以及其对机体的不良作用，体现药物、人体和病原菌之间的关系。 本指导原则的目的及应用范围 本指导原则为抗结核药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施和监督临床试验，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，使安全有效的抗肺结核药物得以更好更早地用于临床治疗，但并不