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第三章 微生物药物概述 生物制药工艺学 一. 微生物药物定义与范围 微生物药物定义： 由微生物在其生命活动过程中产生的次级代谢产物及其衍生物，可临床应用于疾病诊断、治疗和预防，统称为微生物药物。 微生物药物范围： 1. 抗生素 2. 酶抑制剂 3. 免疫抑制剂 4. 抗氧化剂 5. 其他药理活性物质 二. 抗生素 抗生素定义 生物在其生命活动过程中产生的，在低微浓度下能选择性抑制他种生物机能的化学物质及其衍生物。 抗生素范围界定 1. 一般所认为的抗生素是指具有上述特性的微生物次生代谢产物及其衍生物，不包括植物、动物来源的抗生物质，也不包括通过完全化学合成方法得到的抗菌物质。 2. 抗生素一般属于小分子物质，分子量在数百至数千范围，具有类似活性的大分子物质，如蛋白和多肽类物质也并不归属于其范围。 二. 抗生素 抗生素时代的开创（1920-1940） 1928 年，弗莱明发现青霉素对细菌的抑制作用。弗洛里和钱恩提纯了青霉素，并在实验和临床上证实了青霉素的疗效。 1941年，弗洛里和钱恩来到美国。建立了适于工业生产的青霉素沉没发酵技术，通过射线照射诱变选育青霉素高产菌种，实现了青霉素的工业化生产。开创了抗生素时代。 二. 抗生素 抗生素的黄金时代（1940-1970） 1943年，瓦克斯曼发现了由放线菌产生的链霉素，并应用于临床研究。这是人类历史上首个通过系统和科学的研究而发现的抗生素。同时，瓦克斯曼也开创了从微生物中寻找新抗生素的系统理论和方法。由于上述贡献，他获得1952年诺贝尔生理学奖。 其他 1939年，Oxford发现第一个抗真菌抗生素—灰黄霉素 1947年，首个广谱抗生素—氯霉素被发现 1948年，首种可口服抗生素—金霉素被发现，也是首种四环素类抗生素 1953年，McGuire发现首个实用的大环内酯抗生素—红霉素 1956年，首个可用于肿瘤治疗的抗生素—丝裂霉素被发现 1957年，首种安莎类抗生素—利福霉素被发现，开始了有效治疗结核病 的时代 二. 抗生素 半合成抗生素的发展 发展动因：由于抗生素大量使用，细菌通过基因选择提高了耐药性，从而降低了抗生素的治疗效果。 二. 抗生素 半合成抗生素的发展 1959年，Chain用酶裂解青霉素G获得6-氨基青霉烷酸（6-APA） 同年，必成公司从6-APA合成了苯乙青霉素，获得首个半合成抗生素。 二. 抗生素 半合成抗生素的发展 半合成头孢菌素类抗生素的出现使半合成抗生素进入黄金时代 二. 抗生素 超级耐药菌—超级抗生素的对抗 背景资料： *从79～87年，全美链球菌性肺炎中只有0.02％的患者对青霉素耐药，而到1994年，已经有6.6％的患者对青霉素治疗完全没有反应。 *全世界因感染死亡的病例中，85％是由耐药菌所致。 *万古霉素是临床用于感染治疗的最后一道防线，但目前两种耐万古霉素的超级病菌：VRE和VRSA的发现比例越来越高。 二. 抗生素 超级抗生素的发展 研究发现，糖肽类结构的化合物对于超级耐药菌具有更好的治疗效果。 目前已经上市和处于临床的此类化合物包括： 1.达托霉素(daptomycin)，2003上市 2.雷莫拉宁(ramoplanin)，处于三期临床 3.达巴泛星（dalbavancin），2006年2月上市 4.Oritavancin，处于三期临床 此外，氨甲环素、截短侧耳素类化合物也有望成为超级抗生素 二. 抗生素 抗生素的分类 1. 按照生物来源 放线菌/真菌/细菌 2. 按照作用对象 抗细菌/抗真菌/抗寄生虫/抗原虫/抗肿瘤 3.抗细菌抗生素的习惯分类法 β-内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 安莎大环内酯类 四环素类 林可霉素类 多肽和糖肽类 二. 抗生素 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤抗生素主要通过抑制DNA、RNA合成，同时也有作用于细胞膜转运和酶反应来抑制肿瘤细胞发展的。具有多种各异的化学结构，如蒽环类、糖苷类、糖肽类等。 重要的抗肿瘤抗生素包括：阿霉素、博莱霉素、放线菌素、丝裂霉素等。 血管生成抑制剂—新的抗肿瘤方向 血管生