alox5ap基因启动子区cpgsnps及dna甲基 化与缺血性脑卒中的相关性研究word格式论文.docx

优秀毕业论文 精品参考文献资料 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研 究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者：  日期： 年 月 日 学位论文使用授权声明 本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。 根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部 门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州 大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学 位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑 州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。 学位论文作者：  日期： 年 月 日 本论文获得国家自然科学基金面上项目资助 项目名称：ALOX5AP 基因启动子区 CpG-SNPs 与 DNA 甲基化互作 对缺血性脑卒中易感性的影响 项目编号摘要 摘要 ALOX5AP基因启动子区 CpG-SNPs 及 DNA 甲基化与缺血 性脑卒中的相关性研究 研究生： 张玉超 导 师： 贺 颖 教授 郑州大学基础医学院医学遗传与细胞生物学系 河南 郑州 450001 摘要 研究背景和目的： 脑卒中（stroke）又称脑中风，它是由于血管破裂或脑组织供血不足导致出 血或血栓的形成，引起脑部出血性或缺血性损伤症状为主要临床表现的一种神 经系统疾病。我国属于脑卒中的高发国家，其中缺血性脑卒中（Ischemic stroke， IS）占脑卒中的 45.5%～75.9%，并且发病率呈逐年上升的趋势。 DeCODE 研究小组通过全基因组连锁分析在冰岛人群中首次发现能引起缺 血性脑卒中和心肌梗死发生的独立风险基因—5-脂氧合酶激活蛋白基因 （5-lipoxygenase activating protein，ALOX5AP）。ALOX5AP 基因定位于 13q12-13， 编码合成 5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP）。FLAP 是 5-脂氧合酶（5- lipoxyenase， 5-LO）的特定激活蛋白，FLAP 和 5-LO 结合，调节炎症介质白三烯（Leukotriene， LT）的生物合成。LT 在炎症疾病的发生和发展中发挥重要作用，可激活白细胞 和单核细胞，增加血管内壁的黏附和通透性等病理机制，参与动脉粥样硬化的 形成。 随着关联研究发展到全基因组关联分析（Genome-wide association study， GWAS）时代，目前已经在欧洲人群、冰岛人群以及日本人群进行了 IS 的 GWAS 关联研究。但是，GWAS 关联研究依然存在种族间的遗传异质性。因此，在后 GWAS 时代，应该如何进行 IS 的遗传关联研究面临重大挑战。 表观遗传学（epigenetics）为研究 IS 的发病机制提供了新的视角和思路。表 观遗传学是基于不改变 DNA 序列的基础上，可遗传的基因表达的改变。DNA I 甲基化是表观遗传学基因表达调控的一种重要机制，它是以甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）催化介导，以 S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine， SAM）为供体，将 CpG 二核苷酸胞嘧啶环上 5 号碳原子的-H 被-CH3 取代，形 成 5-甲基胞嘧啶（5mC）。近年来，DNA 甲基化的改变导致基因表达的异常在 IS 发病中的作用成为新的研究热点。然而，ALOX5AP 基因启动子区 DNA 甲基 化与 IS 的相关性研究目前尚未见报道。 最新研究表明，位于基因启动子区 CpG 岛上的 SNPs，即 CpG-SNPs，该 SNP 恰好可以增加或去除相应的 CpG 位点，进而影响 DNA 的甲基化水平，导致等 位基因特异的甲基化（Allele-specific DNA methylation，ASM）现象。因此， CpG-SNPs 被认为具有调节遗传（SNP）与表观遗传（DNA 甲基化）的交互作用， 进而影响基因表达功能的潜在机制。目前，关于 ALOX5AP 基因 CpG-SNPs 及其 与 DNA 甲基化的互作方面的研究尚未见报道。 因此，本课题提出如下假说：ALOX5AP 基因启动子区的 CpG-SNPs 可能 通过等位基因特异的甲基化（ASM）调控基因的表达，进而影响IS的遗传易感 性。本研究将从遗传、表观遗传及其交互作用的新角度揭示IS的发病机制及其特 点，为IS的病理学机制以及人群防治提供理论依据