HIV逆转录酶抑制剂的研究新进展.doc

HIV逆转录酶抑制剂的研究新进展 摘要： HIV逆转录酶是HIV-1复制所必需的酶，但是正常的细胞复制不需要它参与，因而，HIV-1 RT成为抗艾滋病( Ds)药物设计的一个理想的靶点。目前，有效的抗HIV-1 RT的药物根据它们的结构可以分为：核苷类、非核苷类和核苷酸类逆转录酶抑制剂。 关键词： HIV．1；逆转录酶抑制剂；；非核苷类；核苷酸类 随着艾滋病(AII)s)的蔓延，它日益受到人们的关注。目前全世界大约有六千万人感染了人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus，HIV)，每天大约新增16 000名HIV感染者。HIV是AIDS的病原体，属于逆转录病毒科、慢病毒属中的灵长类免疫缺陷病毒亚属。H1V-1是引起全球性艾滋病蔓延的主要病原体。HIV一1的病毒颗粒是一个直径大约为10nm的圆球体，其核心由二个单链RNA和病毒编码的逆转录酶，整合酶和蛋白酶组成。截止到2003年8月，美国FDA批准上市的治疗艾滋病药物共有19个。其中，HIV-1 RTIs(HIV一1 l~verse transcriptaseinhibitors，HIV-1逆转录酶抑制剂)有11个，可见逆转录酶抑制剂在目前治疗AIDS药物中占有重要的地位。通过HIV．1动力学及AIDS致病机制的研究发现：HIV-1 RT是HIV． 基因组在复制过程中的3个关键酶(另#b-个为：蛋白酶和整合酶)之一。近10年来，HIV．1 RT一直是研究抗H1V／AIDS药物中的一个重要靶酶。H1V-1 RT是一个异二聚体，由p66和pSI二个亚单位组成。p51的多肽序列与p66的前440个氨基酸序列相同，它们分别构成了二个亚单位的聚合酶结构域。尽管p66和pSI有着相同的氨基酸序列，两者在空间构象上却有着显著的差异。每个p66／pSI异二聚体只有一个有功能的聚合酶活性部位，它位于p66上。H1V．1 RTIs的主要设计原理分为两大类： 通过进一步深入研究H1V．1 RT本身及其底物，借助计算机分子图形学的辅助药物设计以及晶体结构数据，充分利用QSAR(定量构效关系)和SAIl(构效关系)，设计新的HIV．1RTIs，这是当今研究的热点和今后发展的方向。根据HIV．1 RT的晶体结构，人们设计合成了一系列HIV-1 RTIs。Gupta[1_研究发现：NRTIs(nucleoside analogues re—verse transcriptase inhibitors，核苷类逆转录酶抑制剂)是逆转录酶竞争的抑制剂，在酶的底物结合位点发生相互作用。非核苷类逆转录酶抑制剂)与一个完全不同的位点结合，它的活性取决于化合物或取代基的性质。K0unil2J研究发现：NRTIs没有内在抗HIV活性，它们必须被 宿主的酶(包括核苷激酶，核苷酸激酶，5 核苷酸酶，核苷磷酸转移酶和其它活化酶)活化成各自的核苷5，．三磷酸酯衍生物才有抗HIV．1活性。核苷类的5，一三磷酸酯与内源性2脱氧核苷类的 三磷酸酯竞争性与RT结合或者作为可替换 的底物。因此，阻止了3 ，5-磷酸二酯键的形成，这抑制了病毒DNA的链延伸，最终链发生了终止。核苷类与活化的ATP1 核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs) NNRTIs是一类在结构上差异较大，但作用机制相似的化合物。它们都结合于HIV一1 RT上一个非底物结合的变构部位，形成一种蝴蝶状的构型(butterfly．1ike configuration)，这一构型正好嵌入到RT上变构部位的袋状结构中。NNRTIs对RT的抑制剂为非竞争性抑制。通过与NRTIs作比较，可以发现NNRTIs的优点在于：对细胞的毒性很小，在极低的浓度也能抑制HⅣ．1的复制；缺点在于：易使HIV-1 RT产生突变，形成抗性，因而限制了NNRTIs抗病毒潜力的发挥。在体外研究和临床试验中，已经发现针对每一种非核苷类药物出现了特定的抗性突变(如Y181C对Nevirapine或Delavirdine，P236L对Delavirdine)，而K103N是一种普遍存在的突变。 核苷酸类逆转录酶抑制剂 上市的核苷酸类HIV-1 RTIs 替诺福韦(Tenofovir diso．proxilfumarate)即Bis(POt：)．PMPA(商品名：Vir~ad)于2001年被美国FDA批准上市，是目前唯一上市的核苷酸类HIV．1RTIs。它通过增加亲脂性克服了母体药物PMPA低的口服生物利用度。药动学研究显示：小鼠和狗的Bis(POC)．PMPA的口服生物利用度分别为2o％和30％，比PMPA有10倍的增加l1 。I]I期临床试验检测出Bis(POC)．PMPA具有很好的药理学效果(不仅包括它单独使用时，而且包括与其它已上市的抗