免疫抑制剂在移植中作用.ppt

免疫抑制剂在移植中的应用 概述 众所周知，器官移植的中心问题就是如何能够抑制移植物的排斥反应。因此，如何合理的应用免疫抑制剂是维持移植物的良好功能的关键 免疫反应 1．感应期 为处理和识别抗原的阶段；先由巨噬细胞吞噬和处理，在胞浆内降解、消化之，暴露出活性部位而与巨噬细胞mRNA结合形成复合体，使T、B细胞得以识别。 2．增殖分化期 抗原-mRNA复合体能刺激B或T细胞，使其转化为免疫母细胞并进行增殖。B细胞增殖分化为浆细胞，可合成多种免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗体。T细胞增殖分化为致敏小淋巴细胞，分别对相应抗原起特异作用。 3．效应期 致敏小淋巴细胞或抗体再次与抗原相反应，产生细胞免疫或体液免疫效应。致敏小淋巴细胞再受抗原刺激时，可有直接杀伤作用或释放淋巴毒素、炎症因子等免疫活性物质，使抗原所在细胞破坏或发生异体器官移植的排异反应等。这称为细胞免疫。抗原与抗体结合，直接或在补体协同下破坏抗原的过程称为体液免疫。不论细胞免疫或体液免疫，其最终效果都是消除抗原，保护机体。 同种免疫的三种信号模式 第一信号：TCR识别由MHC分子递交的抗原肽之后，通过TCR/CD3复合体传递抗原特异性识别信号 第二信号：以CD28为主的细胞表面辅助分子，通过识别相应配体B7传递非特异性协同刺激信号 抗原激活信号胞内传导两条主要途径 磷脂酰肌醇途径： 甘油二脂（DAG）→ 蛋白激酶C（PKC）→转录因子（NF-κ B） 三磷酸肌醇(IP3)→ 钙调磷酸酶→ 转录因子NF-AT MAP激酶相关途径： ras →Raf → MAP激酶→转录因子AP-1 T细胞激活→IL-2和IL-2受体（CD25）的α链开始分泌→二者结合→启动β和γ链所介导的第三信号转导通路→活化蛋白酪氨酸激酶（Jak)→二者结合招募PI3激酶→启动mTOR→激活周期性依赖性激酶（CDK2 ）→激活周期素（cyclinsE)→使细胞进入分裂周期→T细胞开始分裂→排斥反应 排斥反应的效应和损害 广泛持续的炎症是急性排斥的病理特点 干扰血管功能：改变毛细血管的通透性 破坏组织结构：侵犯肾小管（肾小管炎）和小动脉的内膜（动脉炎） 炎性细胞释放的细胞因子引起实质细胞改变，降低其功能，使其更易被免疫系统所识别 预成抗体：天然抗体（ABO)和非天然抗体(HLA) 预存抗体与血管内皮细胞表面的抗原结合Ⅰ（即时结合），激活补体系统，导致超级性排斥反应 移植后的体液反应 移植物上新的抗原决定簇诱发抗体产生，与血管内皮细胞表面的抗原结合Ⅱ ，导致加速性排斥反应 移植物耐受 “不战而屈人之兵乃上上之策” 特性 对一些特定的抗原长期不发生免疫反应 对其他抗原可发生正常的免疫反应 无须采用现行的免疫抑制 清除 耐受诱导的胸腺清除机制 MHC/自身肽复合物特异性的TCR的胸腺细胞在胸腺内接受通过凋亡引起死亡的信号 耐受诱导的外周清除机制 高剂量耐受 用Fas-L诱导外周清除 基因工程 病毒载体 转基因 无能 输血效应与无能的作用 缺乏共刺激分子 过客白细胞清除和无反应性诱导 封闭细胞共刺激作用与诱导耐受 CTLA-4 同种异体移植物在维持耐受中的作用 自身的实质细胞提供大量的MHC分子，缺乏共刺激分子 调解/抑制和忽略 抑制性细胞的存在 尽管有抗原表达，但T细胞却无反应性 免疫抑制药物的分类 糖皮质激素 小分子药物 蛋白药物 Depleting antibodies Nondepleting antibodies和融合蛋白 静脉内免疫球蛋白 小分子药物 硫唑嘌呤：体内转化为六巯基嘌呤，再转化为六硫代次黄嘌呤核苷酸，整合入细胞DNA分子中，干扰嘌呤核苷酸的合成和代谢，及RNA的合成及功能 其他机制包括：转协同刺激信号为凋亡信号。对于初次免疫反应有抑制作用，而对于再次反应无作用 ，因此仅用作预防排斥反应。发明环孢素后其退为二线用药 钙调神经素抑制剂 环孢素 A： 药理学特点：小肠上段吸收，移植术后初期吸收较低，4-26%，后期吸收明显增加，50%以上 作用机理：与cyclophilin结合成复合物→在与钙调磷酸酶结合→NF-AT不能脱磷酸根→转录失效→T细胞无法激活 毒性作用 肾毒性：血栓素释放增加，肾血管痉挛收缩 高血压：肾素-血管紧张素-醛固酮系统 糖尿病：抑制胰岛细胞功能 高胆固醇血症：增加脂蛋白和胆固醇的合成 高尿酸血症：影响近曲小管的重吸收功能 高钙血症：抽搐，惊厥，震颤 其他：多毛，唑疮，齿龈增生，肝功能损害 FK506 作用机理：与FK结合蛋白结合，余同CsA，作用使后者的10-100倍，排斥反应发生较少 但最近的报道二者的效果差不多。更容易产生移植后的糖尿病。FK506要比环孢素产生更多的BK相关的多瘤病毒肾病，特别是合用MMF。移植后衡量应用FK5