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免疫抑制剂在移植中作用
免疫抑制剂在移植中的应用 概述 众所周知,器官移植的中心问题就是如何能够抑制移植物的排斥反应。因此,如何合理的应用免疫抑制剂是维持移植物的良好功能的关键 免疫反应 1.感应期 为处理和识别抗原的阶段;先由巨噬细胞吞噬和处理,在胞浆内降解、消化之,暴露出活性部位而与巨噬细胞mRNA结合形成复合体,使T、B细胞得以识别。 2.增殖分化期 抗原-mRNA复合体能刺激B或T细胞,使其转化为免疫母细胞并进行增殖。B细胞增殖分化为浆细胞,可合成多种免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgD、IgE等抗体。T细胞增殖分化为致敏小淋巴细胞,分别对相应抗原起特异作用。 3.效应期 致敏小淋巴细胞或抗体再次与抗原相反应,产生细胞免疫或体液免疫效应。致敏小淋巴细胞再受抗原刺激时,可有直接杀伤作用或释放淋巴毒素、炎症因子等免疫活性物质,使抗原所在细胞破坏或发生异体器官移植的排异反应等。这称为细胞免疫。抗原与抗体结合,直接或在补体协同下破坏抗原的过程称为体液免疫。不论细胞免疫或体液免疫,其最终效果都是消除抗原,保护机体。 同种免疫的三种信号模式 第一信号:TCR识别由MHC分子递交的抗原肽之后,通过TCR/CD3复合体传递抗原特异性识别信号 第二信号:以CD28为主的细胞表面辅助分子,通过识别相应配体B7传递非特异性协同刺激信号 抗原激活信号胞内传导两条主要途径 磷脂酰肌醇途径: 甘油二脂(DAG)→ 蛋白激酶C(PKC)→转录因子(NF-κ B) 三磷酸肌醇(IP3)→ 钙调磷酸酶→ 转录因子NF-AT MAP激酶相关途径: ras →Raf → MAP激酶→转录因子AP-1 T细胞激活→IL-2和IL-2受体(CD25)的α链开始分泌→二者结合→启动β和γ链所介导的第三信号转导通路→活化蛋白酪氨酸激酶(Jak)→二者结合招募PI3激酶→启动mTOR→激活周期性依赖性激酶(CDK2 )→激活周期素(cyclinsE)→使细胞进入分裂周期→T细胞开始分裂→排斥反应 排斥反应的效应和损害 广泛持续的炎症是急性排斥的病理特点 干扰血管功能:改变毛细血管的通透性 破坏组织结构:侵犯肾小管(肾小管炎)和小动脉的内膜(动脉炎) 炎性细胞释放的细胞因子引起实质细胞改变,降低其功能,使其更易被免疫系统所识别 预成抗体:天然抗体(ABO)和非天然抗体(HLA) 预存抗体与血管内皮细胞表面的抗原结合Ⅰ(即时结合),激活补体系统,导致超级性排斥反应 移植后的体液反应 移植物上新的抗原决定簇诱发抗体产生,与血管内皮细胞表面的抗原结合Ⅱ ,导致加速性排斥反应 移植物耐受 “不战而屈人之兵乃上上之策” 特性 对一些特定的抗原长期不发生免疫反应 对其他抗原可发生正常的免疫反应 无须采用现行的免疫抑制 清除 耐受诱导的胸腺清除机制 MHC/自身肽复合物特异性的TCR的胸腺细胞在胸腺内接受通过凋亡引起死亡的信号 耐受诱导的外周清除机制 高剂量耐受 用Fas-L诱导外周清除 基因工程 病毒载体 转基因 无能 输血效应与无能的作用 缺乏共刺激分子 过客白细胞清除和无反应性诱导 封闭细胞共刺激作用与诱导耐受 CTLA-4 同种异体移植物在维持耐受中的作用 自身的实质细胞提供大量的MHC分子,缺乏共刺激分子 调解/抑制和忽略 抑制性细胞的存在 尽管有抗原表达,但T细胞却无反应性 免疫抑制药物的分类 糖皮质激素 小分子药物 蛋白药物 Depleting antibodies Nondepleting antibodies和融合蛋白 静脉内免疫球蛋白 小分子药物 硫唑嘌呤:体内转化为六巯基嘌呤,再转化为六硫代次黄嘌呤核苷酸,整合入细胞DNA分子中,干扰嘌呤核苷酸的合成和代谢,及RNA的合成及功能 其他机制包括:转协同刺激信号为凋亡信号。对于初次免疫反应有抑制作用,而对于再次反应无作用 ,因此仅用作预防排斥反应。发明环孢素后其退为二线用药 钙调神经素抑制剂 环孢素 A: 药理学特点:小肠上段吸收,移植术后初期吸收较低,4-26%,后期吸收明显增加,50%以上 作用机理:与cyclophilin结合成复合物→在与钙调磷酸酶结合→NF-AT不能脱磷酸根→转录失效→T细胞无法激活 毒性作用 肾毒性:血栓素释放增加,肾血管痉挛收缩 高血压:肾素-血管紧张素-醛固酮系统 糖尿病:抑制胰岛细胞功能 高胆固醇血症:增加脂蛋白和胆固醇的合成 高尿酸血症:影响近曲小管的重吸收功能 高钙血症:抽搐,惊厥,震颤 其他:多毛,唑疮,齿龈增生,肝功能损害 FK506 作用机理:与FK结合蛋白结合,余同CsA,作用使后者的10-100倍,排斥反应发生较少 但最近的报道二者的效果差不多。更容易产生移植后的糖尿病。FK506要比环孢素产生更多的BK相关的多瘤病毒肾病,特别是合用MMF。移植后衡量应用FK5
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