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单克隆抗体与靶向治疗 免疫球蛋白的基本结构 四肽链结构 所有Ig的基本单位都是四条肽链的对称结构。两条重链（H）和两条轻链（L）。每条重链和轻链分为氨基端和羧基端。 恒定区 重链和轻链的C区分别称为CH和CL，不同类Ig的重链CH长度不一，同一种属动物中，同一类别Ig分子C区氨基酸的组成和排列顺序比较恒定。 铰链区 位于CH1与CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、胃蛋白酶等水解。 作用：1）有利于抗体分子超变区与抗原决定簇吻合 2） Ag和Ab结合后，暴露补体结合位点。 功能区的主要功能： VH和VL --- 抗原结合部位 CH1～3和CL --- Ig遗传标志所在 CH2(IgG)、CH3(IgM)---C1q结合部位 CH2～CH3(IgG) --- 结合并通过胎盘 CH3(IgG)/CH4(IgE)--- FcR结合部位 J链和分泌片 J链 J链是一条多肽链，富含半胱氨酸，由浆细胞合成。连接Ig单体成为双体（sIgA）或五聚体（IgM），起稳定多聚体结构及参与体内运转的作用。 分泌片 由黏膜上皮细胞合成和分泌，以非共价形式结合到二聚体上，并一起被分泌到黏膜表面。利于sIgA分泌到粘膜表面，保护sIgA抵抗外分泌液蛋白酶的降解。 免疫球蛋白的水解片段 木瓜蛋白酶水解IgG H链链间二硫键近N端，得到两个相同的Fab段和一个Fc段。 胃蛋白酶裂解IgG H链链间二硫键近C端，得到一个具有双价活性的F(ab’)2段和若干个小分子多肽碎片(pFc’)。 免疫球蛋白的生物学活性 多克隆抗体 多个抗原决定簇——机体——多种抗体的混合物 单克隆抗体（monoclonal antibody）为只针对某一特定的抗原决定簇，纯度高的抗体 特点与局限性 特点 结构均一，特异性强，纯度高 局限性 制备复杂 免疫反应：鼠源蛋白----HAMA的产生 HAMA：human anti mouse antibody 鼠源单抗临床应用的障碍 血清半衰期短，20h 抗原抗体结合力、亲和力不够 募集效应细胞产生副作用 HAMA反应：8－10天出现，20－30天高峰。 过敏休克　 基因工程抗体 应用DNA重组和蛋白质工程技术，在基因水平上对Ig分子进行切割、拼接或修饰，重新组装成新型的抗体分子。 保留天然抗体的特异性和主要生物学活性，去除或减少无关结构，并可赋予抗体分子以新的生物学活性。 尽管ScFv在肿瘤生物治疗中具有极其广泛的应用前景，但在临床中仍存在几个主要问题： ? 缺乏Fc段，亲和力大多下降 ? 半衰期短，很快从血液清除 ? 稳定性不够 Bi-functional Antibody 检测抗原：肿瘤抗原、细胞表面抗原、受体、 细胞因子等 生物导弹：与抗癌药物、毒素或放射性物质偶联， 用于肿瘤体内定位诊断和治疗 抑制器官移植排斥：抗T细胞、抗IL-2R单抗 治疗自身免疫疾病 基于抗体的靶向治疗 Conjugated MoAb 肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用 McAb in Clinical Trial (FDA or NCI Trial) Therapeutical Category I II III Total Autoimmune Disorders 1 5 6 Blood Disorders 1 Cancer/Related Conditions 15 12 14 41 Digestive Disorders 1 3 4 Eye Conditions 1 1 2 Heart Diseases