针对泛素修饰系统的肿瘤治疗方案-生命奥秘.PDFVIP

生命奥秘 三、针对泛素修饰系统的肿瘤治疗方案 泛素修饰系统由一系列能催化细胞内靶蛋白泛素化的酶和底物蛋白所组成，该修饰系统能 对细胞内的多种功能进行调控。如果泛素修饰系统出了问题会引起人体内的多种病理改变，比 如各种肿瘤的发生等等。我们现在已经发现，在肿瘤的发生阶段和进展阶段都伴随有泛素系统 的异常，因此，我们可以借此开发出一系列的诊断及治疗方法来抗击肿瘤。 泛素蛋白是一种小分子修饰蛋白，能以特异性的方式标记靶蛋白。与磷酸化修饰一样，泛 素化修饰 （即用泛素蛋白来修饰靶蛋白）也是细胞内非常常见的一种修饰途径，它广泛参与了 细胞内正常的生理过程以及病理过程。最初，我们认为泛素化修饰途径只能诱导靶蛋白被细胞 蛋白酶体降解。但是随着研究的深入，我们发现了与各种泛素修饰途径 （比如单泛素化修饰和 多泛素化修饰等）相关的越来越多的功能，这些新功能包括调节蛋白转运功能、信号通路蛋白 复合体的组装功能以及酶的激活与失活功能等等。 细胞内很多受泛素途径修饰的蛋白质都参与控制细胞内肿瘤发生相关生理 （病理）进程， 比如细胞周期调控、凋亡、受体下调以及基因转录等多种重要的细胞进程。最近几年，人们对 泛素修饰途径在肿瘤相关进程中的分子机制这一课题进行了深入的研究，取得了一定的成果。 本文就将向读者介绍，有哪些泛素系统组分参与了肿瘤发生发展过程，并将探讨这些 “参与 者”在肿瘤治疗方面具有哪些潜在价值 （图1）。 图1 泛素修饰系统为抗癌治疗提供了 众多靶点。已知的干扰途径和药物在 图中以红色表示，潜在的干扰途径在 图中以绿色表示。a ：如果阻断早期 的结合反应步骤，比如在E 1酶和E2 酶阶段阻断，就可以从全局上改变整 体情况。b ：抑制E3酶能起到更加特 异性的效果。通过针对E3酶与底物 间的相互作用，可以将抑制作用局限 于某一个特异性的底物，比如RITA 或Nut lins 。这种策略也可用于针对 去泛素化酶。c ：泛素蛋白受体识别 泛素化修饰的靶蛋白，然后介导各种 细胞进程发生。这些步骤也都可以被 抑制剂所抑制。比如图中红色三角所 示的由ubistat ins掩盖的泛素蛋白修 饰物。另一条高度特异性的干扰通路